Алгоритм лечения вирусного гепатита

Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита C

Все рисунки и таблицы — в прилагаемом файле.

Сноска 1. Согласно ВОЗ 3 % населения земного шара заражены вирусом гепатита С.

Генотип 1 и 2 вирусного гепатита С встречается на всех континентах земного шара. Генотип 2 чаше встречается в Японии и Европе. Генотип 3 распространен в Юго-Восточной Азии. Генотип 4 чаще встречается на Среднем Востоке и в Северной и Центральной Африке. Генотипы 5 и 6 встречаются в Южной Африке и в Юго-Восточной Азии [13, 18].

В табл. 1 представлены известные способы передачи вируса гепатита С.

Переливания крови до 1992 г.

Внутривенные введения наркотиков

Внутриносовое введение кокаина

Пирсинг и татуировки на теле

Повреждения инфицированной иглой

Передача от матери к младенцу

Передача половым путем

Во время трансплантации органов

Использование нестерилизованных медицинских инструментов

Парентеральный способ передача гепатита C происходит в большинстве случаев. До 1992 г. HCV заражалось около 90 % пациентов, которым переливалась кровь от инфицированного гепатитом донора. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

Сноска 2. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

В 80 % случаев наркоманы инфицировались в течение первого года их привычки принимать наркотики. Татуировки, сделанные нестерилизованным инструментом, также могут привести к заражению гепатитом С. Примерно от 2 % до 10 % пациентов приобретают инфекцию при ранении инфицированным инструментом во время оказания медицинской помощи больным HCV. Передача вируса HCV половым путем происходит намного реже, чем вируса гепатита В (HBV) или ВИЧ. Перинатальный способ заражения вирусом HCV происходит приблизительно в 5 % случаев, что является более низким, по сравнению с HBV или ВИЧ инфекций. Инфицирование младенцев, рожденных от матерей с ВИЧ-коинфекцией, возможно в случаях большого количества вируса HCV в крови матери. Передача вируса при кормлении грудью не была зарегистрирована. Людям с факторами риска HCV инфекции необходимо предлагать исследования на инфекцию HCV, даже если уровни ферментов печени у них нормальные. Спорадическая инфекция, в которой пациенты имеют инфекцию HCV без опознаваемых факторов риска, происходит приблизительно в 10 % случаев [21, 23, 25].

Однако внутривенные инъекции лекарственных средств остаются главным риском заражения гепатитом С.

Рис. 1. Эволюция вируса гепатита С. Адаптировано из [25].

У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С (см. рис. 1). От 20% до 40% пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) страдают циррозом печени. У них возникает гепатоцеллюлярная карцинома в 1%- 4% случаев в год. У пациентов с циррозом печени также возникают осложнения портальной гипертензии, в виде асцита, гиперспленизма и внутреннего кровотечения [11, 14, 22, 25].

Сноска 3. У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита C — единственный вирус рода Hepadnovirus в семействе Flaviviridae, имеющий в своем составе цепочку рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он был выявлен в 1990 как возбудитель для посттрансфузионного не-А, не-В гепатита.

По внешним параметрам — это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. HCV имеет очень маленький геном, в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки.

Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая заключена в капсулу (капсид), а образующий ее белок — нуклеокапсидным белком. Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, а, главное, он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Капсид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из липидов (жироподобных веществ) и белков, которые образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным структурам гепатоцита и проникает в него. Жизнедеятельность гепатоцита нарушается, основные структуры клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные (раковые) клетки. Схематично жизненный цикл вируса гепатита С представлен на рис. 2.

Рис.2. Жизненный цикл вируса гепатита С.

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 104 в мл., что значительно меньше соответствующих показателей при гепатите В (107 -1010 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В (ВГВ). Идентифицировано 6 генотипов вируса. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a этого вируса.

Большое значение в снижении распространения инфекции за прошедшее десятилетие обусловлено повышением безопасности при гемотрансфузиях и уточнением потенциальных факторов риска, преобладающих в передаче HCV-инфекции. Отмечена тенденция к уменьшению количества посттрансфузионных гепатитов и увеличения количества случаев, связанных использованием инъекций лекарственных средств.

История

У большинства пациентов с хронической HCV инфекцией имеются биохимические и гистологические признаки хронического гепатита в дополнение к имеющейся циркуляции HCV -РНК. Среди 14 — 46 % пациентов, перенесших острый гепатит, у многих сохраняются антитела к HCV в течение еще нескольких лет, однако у части реконвалесцентов возможен вариант отсутствия серологических маркеров HCV инфекции при более длительном наблюдении. В меньшей группе (приблизительно у 27 %) вирусемия постоянна или возможно развитие персистирующей формы, при нормальных показателях уровня аминотрансфераз — аланиновой и аспарагиновой (АЛТ и АСТ). Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46 %. С персистенцией вируса связано и его состояние, и состояние организма.

Сноска 3. Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46 %.

В проспективных исследованиях было оценено течение хронической HCV инфекции, начинающейся с острой, возникающей после переливания крови, а так же наблюдение за пациентами с диагностированной хронической инфекцией HCV. После установления хронической HCV инфекции, риск цирроза крайне высок и составляет 20 %, также как и в первые 10 — 20 лет инфекции. Действительно, количество случаев гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), в Соединенных Штатах, увеличивается, а число смертельных случаев с развитием вторичного цирроза при хронической HCV инфекции составляет от 8 000 до 12 000 случаев в год и имеет устойчивую тенденцию к росту.

Сноска 4. При наличии хронической HCV инфекции, риск цирроза крайне высок и составляет 20 %.

Факторами риска, способствующими прогрессии из хронической вирусной инфекции в ГЦК, являются пожилой возраст инфицированных, мужской пол, употребление алкоголя. Дополнительные факторы составляет жировая инфильтрация печени, повышение содержание железа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

По данным одного из проводимых исследований, цирроз возникал у 43 % пациентов в возрасте старше 50 лет, и у 6 % инфицированных молодого возраста, моложе 20 лет, что свидетельствует о меньшем проценте перехода ХГЦ в цирроз печени в молодом возрасте. Точно так же проспективное исследование, проводимое в Ирландии, показало, что трансформации в цирроз у молодых женщин в возрасте около 20 лет, инфицированных HCV во время гемотрансфузий, произошла в 1-2% случаев.

Клинические проявления

Важнейшее значение имеет длительность хронической инфекции HCV более 20 лет и увеличение количества подобных пациентов. Хроническая инфекция в настоящее время является ведущей причиной болезни печени, переходящей в терминальную стадию, и обуславливает повышение потребности к трансплантации печени.

Однако, в дополнение к прогрессирующей болезни печени, хроническая инфекция ГC связана приблизительно с 80 % случаев с формирования гепатоцеллюлярной карциномы в США и сопровождается гематологическими (криоглобулинемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, В-лимфоцитарная лимфома), почечными (гломерулонефрит, нефротический синдром), дерматологическими (порфирия, плоский лишай, кожный некротический васкулит), эндокринными (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит) проявлениями, а также поражением слюнных желез (сиаладенит), поражением глаз (увеит, язва роговицы).

Диагностика

Диагноз HCV инфекции можно заподозрить при повышенной активности печеночных ферментов в сочетании с факторами риска. При подозрении на острую инфекции, имеющей скрытую форму течения, рекомендуется применять второе или третье поколение ферментного иммуносорбента (ELISA). Выявление РНК HCV подтверждает наличие инфекции у пациентов, которые не имеют сероконверсии к антителам HCV. Однако, у некоторые пациентов, не имеющих острый HCV возможны отрицательные результаты серологических исследований и исследований, проводимых для выявления РНК, именно поэтому им должно проводиться повторное исследование в течение, по крайней мере, 6 месяцев.

Алгоритм лабораторного обследования пациентов на наличие ВГС представлен на рис. 3.

При превышении 2-х норм показателей биохимического спектра сыворотки крови: АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина проводится иммунно-ферментный анализ (ИФА) на анти-HCV. Наличие нормальных показателей биохимического спектра предполагает наблюдение пациентов лечащим врачом в соответствии с медицинскими стандартами. В случае положительного результата при проведении ИФА, а также для выявления РНК ВГС и определения генотипа и уровня виремии используется полимеразно-цепная реакция (ПЦР) с целью подбора противовирусной терапии.

Рис.3. Алгоритм обследования пациентов для выявления гепатита С.

В случае превышения нормы показателей печеночных проб и отрицательного результата ИФА, а также при превышении нормы в показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и отрицательного результата ПЦР проводится динамическое наблюдение один раз в три месяца. При повышенных показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и положительного результата ПЦР проводится клиническая диагностика, подбор противовирусной терапии и контроль за эффективностью лечения вирусного гепатита С.

Точный характер поражения печени, а именно, степень некрозо-воспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени. Наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:

  • хронический гепатит с минимальными клинико-лабораторными проявлениями (см. ниже);
  • лимфоидные фолликулы;
  • лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца;
  • HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение);
  • HCV РНК (ПЦР).
Другие публикации:  Увеличивается ли печень при гепатите

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени по Ishak на основании балльной системе (табл. 2). Данные биопсии дают полезную прогностическую информацию, которая может влиять на тактику ведения и медикаментозного лечения. Определение стадийности процесса является прогностической информацией и может влиять на подбор терапии.

Окончательный диагноз ХГС, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием ХГС, а определяет только фазу процесса (активный, неактивный).

Таблица 2. Дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени

Клиническая диагностика гепатитов С

Три обстоятельства определяют течение HCV-инфекции.

  • Бессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих.
  • Прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС.
  • Риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени протекает часто бессимптомно, проявляясь клинически только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.

Факторы риска хронизации HCV-инфекции

  • Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев).
  • Парентеральное заражение.
  • Массивные гемотрансфузии.
  • Тяжелое течение острой инфекции.
  • Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции.
  • Значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции.
  • Выявление anti-HCV.

Инкубационный период при НCV-инфекции длится в среднем около 2-х недель, но может достигать и 26 недель.Острая HCV- инфекция сопровождается желтухой (30% случаев), при этом преджелтушный период у многих больных отсутствует. Характерно изменение уровня печеночных ферментов (АЛТ), которое в целом менее выражено, чем при гепатите В. РНК вируса обнаруживается в сыворотке крови и печеночной ткани очень рано, а продукция антител к неструктурным антигенам HCV является довольно поздней.

Вирусный гепатит С подразделяется на острый и хронический.

Острый гепатит С (ОГС) — инфекция, вызваннаяHCV. В клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита.

Хронический гепатит С — это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, причиной которого так же является HCV.

Диагноз ОГС основывается на комплексе клинических (увеличение печени и селезенки), биохимических (повышение уровня активности аминотрансфераз-АСТ, АЛТ), вирусологических (наличие в крови РНК ВГС и/или анти-ВГС) данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1-4 месяца до его развития: переливанием крови, хирургическими операциями, первой инъекцией наркотических средств и т.п. Антитела к белкам, кодируемым зоной РНК ВГС NS3 и NS5, не являются абсолютными маркерами как острого, так и хронического гепатита С.

У большинства пациентов отсутствуют признаки острого гепатита. Обнаружение РНК HCV на фоне анти- HCV не позволяет отличить острый гепатит С от обострения ХГС. Диагностика острого гепатита С в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1-4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита С — анти-ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена.

С целью оптимального подбора медикаментозной терапии хронического ГC необходим индивидуальный подход, который основанной на ясном понимании:

— анамнеза заболевания и течения хронического ГC;

— факторов, влияющих и прогрессирование болезни;

— результатов постоянного контроля проводимой терапии, развития толерантности, и наличие ответа на нее;

— контроль за побочными эффектами и отрицательными результатами.

Первичная цель лечения состоит в том, чтобы обеспечить безопасную и эффективную терапию для ликвидации инфекции HCV. Кроме того, есть несколько вторичных целей лечения, включающих замедление прогрессирования болезни, улучшения результатов гистологии, уменьшения риска возникновения ГЦК, улучшения связанного со здоровьем качества жизни.

После проведения 57 конференции Американского общества по изучению заболеваний печени было постановлено, что лечение хронического HCV не должно быть ограничено только для пациентов, которые входят в группы исследований, а должно проводиться всем больным для профилактики возникновения цирроза или его осложнений.

Интерфероны были одними из первых средств лечения вирусного гепатита в середине 1980 г. В основе действия интерферонов лежит множество факторов. Для улучшения эффективности ИФН в течение последних лет применяется процесс пегилирования. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. В результате образуется пегилированный интерферон (Рeg-интерферон), который имеет в сравнении с обычным интерфероном целый ряд преимуществ.

Рeg-интерферон-a2а имеет сниженную скорость системного клиренса и приблизительно 10-кратное увеличение периода полураспада в сравнении с обычным ИФН-a. В результате пегилирования молекула ИФН более устойчива к действию разрушающих ее ферментов, имеет повышенную биологическую активность и обладает меньшей иммуногенностью. Эти свойства дают возможность вводить препарат только один раз в неделю, что положительно влияет на психологический настрой пациентов перед началом и во время лечения. В настоящее время существует два пегинтерферона:

Пегинтерферон a-2b — 12 kDa пегилированный белок с периодом полураспада от 22 до 60 часов и активностью приблизительно 28 % от интерферона a-2b;

Пегитерферон a-2a — 40 kDa пегилированный белок с периодом полураспада 60 — 80 часов и активностью приблизительно 7 % от интерферона a-2a.

В 2006 FDA заключил, что комбинация пегинтерферона и рибавирина наиболее эффективна для лечения ХГC с активным вирусным процессом у более чем 50 % у лечивших пациентов.

В настоящее время FDA одобрило следующие режимы и дозировки пегинтерферона и рибавирина:

1. Пегинтерферон a-2a (пегасис) (монотерапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно один раз в неделю

2. Пегинтерферон a-2a (комбинированная терапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно один раз в неделю в сочетании с

  • Рибавирином (Вес 75 кг): 1200 мг/д перорально в 2 дозы

3. Пегинтерферон a-2b пегинтрон (монотерапия): 1.0 мкг/кг подкожно один раз в неделю

4. Пегинтерферон a-2 b (комбинированная терапия): 1.5 мкг/кг подкожно один раз в неделю в сочетании с

  • Рибавирином 800 мг/д перорально в 2 дозы
  • Рибавирином в более высоких дозировках (10.6 мг/кг) в настоящее время эффективность и безопасность оценивается в проспективных испытаниях.

Рекомендованная продолжительность лечения у пациентов с генотипом 1 — 48 недель; с генотипом 2 или 3 — 24 недели. В настоящее время весьма перспективным для лечения гепатита С является препарат пегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантного альфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препарат более устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует его эффект.

Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у больных с HCV. Исследование эффективности препарата на больных с циррозом печени вирусной этиологии показало, что его эффективность превышает эффективность роферона А. Через 6 мес после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшимпегасис, наблюдался устойчивый ответ.

Пегасис представляет препараты нового поколения, полученные методом пэгилирования, и не является пролекарством.

Положительные качества:

  • Увеличение времени полужизни, благодаря снижению почечного и печеночного клиренса.
  • Снижение антигенной и иммуногенной активности.
  • Повышение устойчивости.
  • Устойчивость к протеолизу.
  • Повышение биодоступности, благодаря снижению потерь при подкожном инъекционном введении.
  • Снижение токсичности.

На сегодняшний день предпочтение отдается комбинированной терапии. Оптимальным представляется сочетание пегасиса с рибавирином.

Рибавирин — аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Препарат эффективен против HCV в комбинации с ИФН-a, его собственный механизм действия пока не ясен. Предполагается, что он способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов. Рибавиринтак жеуменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. По рекомендации согласительной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФН-a с рибавирином на следующие сроки: 6 месяцев при генотипах 2 и 3; 6 месяцев при генотипе 1 и низком уровне виремии; 12 месяцев при генотипе 1 и высоком уровне виремии (см. рис. 4-) .

Рис. 4. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотип 1 -начало). Адаптировано из [3].

Важное дополнение к существующим рекомендациям, касающееся сокращения сроков лечения у пациентов с генотипом 1 ВГС, было сделано на основе исследований [27, 28]. Согласно результатам, полученным авторами, у пациентов с генотипом 1 и вирусной низкой нагрузкой до лечения (

Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита C

Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита C

Авторы: ПолунинаТ.Е., д.м.н., Маев И.В., профессор, д.м.н. Полунина Е.В, МГМСУ,РГМУ, Москва

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения 3 % населения земного шара − это 170 миллионов человек заражены вирусом гепатита С (HCV) [9]. Распространенность гепатита C изменяется в зависимости от континента. Самая высокая распространенность инфекции HCV в Египте. Это было связано с широко распространенной парентеральной антишистосомальной терапией, которая проводилась с 1961 г. по 1986 г. [6]. В России заболеваемость HCV в 1999 г. составляла 19,3 человека на 100000 населения [1].

Сноска 1. Согласно ВОЗ 3 % населения земного шара заражены вирусом гепатита С.

Генотип 1 и 2 вирусного гепатита С встречается на всех континентах земного шара. Генотип 2 чаше встречается в Японии и Европе. Генотип 3 распространен в Юго-Восточной Азии. Генотип 4 чаще встречается на Среднем Востоке и в Северной и Центральной Африке. Генотипы 5 и 6 встречаются в Южной Африке и в Юго-Восточной Азии [13, 18].

Другие публикации:  Как путем можно заразиться вич

В табл. 1 представлены известные способы передачи вируса гепатита С.

Парентеральный способ передача гепатита C происходит в большинстве случаев. До 1992 г. HCV заражалось около 90 % пациентов, которым переливалась кровь от инфицированного гепатитом донора. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

Сноска 2. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

В 80 % случаев наркоманы инфицировались в течение первого года их привычки принимать наркотики. Татуировки, сделанные нестерилизованным инструментом, также могут привести к заражению гепатитом С. Примерно от 2 % до 10 % пациентов приобретают инфекцию при ранении инфицированным инструментом во время оказания медицинской помощи больным HCV. Передача вируса HCV половым путем происходит намного реже, чем вируса гепатита В (HBV) или ВИЧ. Перинатальный способ заражения вирусом HCV происходит приблизительно в 5 % случаев, что является более низким, по сравнению с HBV или ВИЧ инфекций. Инфицирование младенцев, рожденных от матерей с ВИЧ-коинфекцией, возможно в случаях большого количества вируса HCV в крови матери. Передача вируса при кормлении грудью не была зарегистрирована. Людям с факторами риска HCV инфекции необходимо предлагать исследования на инфекцию HCV, даже если уровни ферментов печени у них нормальные. Спорадическая инфекция, в которой пациенты имеют инфекцию HCV без опознаваемых факторов риска, происходит приблизительно в 10 % случаев [21, 23, 25].

Однако внутривенные инъекции лекарственных средств остаются главным риском заражения гепатитом С.

Рис. 1. Эволюция вируса гепатита С. Адаптировано из [25].

У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С (см. рис. 1). От 20% до 40% пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) страдают циррозом печени. У них возникает гепатоцеллюлярная карцинома в 1%- 4% случаев в год. У пациентов с циррозом печени также возникают осложнения портальной гипертензии, в виде асцита, гиперспленизма и внутреннего кровотечения [11, 14, 22, 25].

Сноска 3. У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита C – единственный вирус рода Hepadnovirus в семействе Flaviviridae, имеющий в своем составе цепочку рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он был выявлен в 1990 как возбудитель для посттрансфузионного не-А, не-В гепатита.

По внешним параметрам — это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. HCV имеет очень маленький геном, в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки.

Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая заключена в капсулу (капсид), а образующий ее белок − нуклеокапсидным белком. Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, а, главное, он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Капсид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из липидов (жироподобных веществ) и белков, которые образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным структурам гепатоцита и проникает в него. Жизнедеятельность гепатоцита нарушается, основные структуры клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные (раковые) клетки. Схематично жизненный цикл вируса гепатита С представлен на рис. 2.

Рис.2. Жизненный цикл вируса гепатита С.

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 104 в мл., что значительно меньше соответствующих показателей при гепатите В (107 -1010 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В (ВГВ). Идентифицировано 6 генотипов вируса. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a этого вируса.

Большое значение в снижении распространения инфекции за прошедшее десятилетие обусловлено повышением безопасности при гемотрансфузиях и уточнением потенциальных факторов риска, преобладающих в передаче HCV-инфекции. Отмечена тенденция к уменьшению количества посттрансфузионных гепатитов и увеличения количества случаев, связанных использованием инъекций лекарственных средств.

История

У большинства пациентов с хронической HCV инфекцией имеются биохимические и гистологические признаки хронического гепатита в дополнение к имеющейся циркуляции HCV -РНК. Среди 14 — 46 % пациентов, перенесших острый гепатит, у многих сохраняются антитела к HCV в течение еще нескольких лет, однако у части реконвалесцентов возможен вариант отсутствия серологических маркеров HCV инфекции при более длительном наблюдении. В меньшей группе (приблизительно у 27 %) вирусемия постоянна или возможно развитие персистирующей формы, при нормальных показателях уровня аминотрансфераз − аланиновой и аспарагиновой (АЛТ и АСТ). Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46 %. С персистенцией вируса связано и его состояние, и состояние организма.

Сноска 3. Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46 %.

В проспективных исследованиях было оценено течение хронической HCV инфекции, начинающейся с острой, возникающей после переливания крови, а так же наблюдение за пациентами с диагностированной хронической инфекцией HCV. После установления хронической HCV инфекции, риск цирроза крайне высок и составляет 20 %, также как и в первые 10 — 20 лет инфекции. Действительно, количество случаев гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), в Соединенных Штатах, увеличивается, а число смертельных случаев с развитием вторичного цирроза при хронической HCV инфекции составляет от 8 000 до 12 000 случаев в год и имеет устойчивую тенденцию к росту.

Сноска 4. При наличии хронической HCV инфекции, риск цирроза крайне высок и составляет 20 %.

Факторами риска, способствующими прогрессии из хронической вирусной инфекции в ГЦК, являются пожилой возраст инфицированных, мужской пол, употребление алкоголя. Дополнительные факторы составляет жировая инфильтрация печени, повышение содержание железа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

По данным одного из проводимых исследований, цирроз возникал у 43 % пациентов в возрасте старше 50 лет, и у 6 % инфицированных молодого возраста, моложе 20 лет, что свидетельствует о меньшем проценте перехода ХГЦ в цирроз печени в молодом возрасте. Точно так же проспективное исследование, проводимое в Ирландии, показало, что трансформации в цирроз у молодых женщин в возрасте около 20 лет, инфицированных HCV во время гемотрансфузий, произошла в 1-2% случаев.

Клинические проявления

Важнейшее значение имеет длительность хронической инфекции HCV более 20 лет и увеличение количества подобных пациентов. Хроническая инфекция в настоящее время является ведущей причиной болезни печени, переходящей в терминальную стадию, и обуславливает повышение потребности к трансплантации печени.

Однако, в дополнение к прогрессирующей болезни печени, хроническая инфекция ГC связана приблизительно с 80 % случаев с формирования гепатоцеллюлярной карциномы в США и сопровождается гематологическими (криоглобулинемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, В-лимфоцитарная лимфома), почечными (гломерулонефрит, нефротический синдром), дерматологическими (порфирия, плоский лишай, кожный некротический васкулит), эндокринными (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит) проявлениями, а также поражением слюнных желез (сиаладенит), поражением глаз (увеит, язва роговицы).

Диагностика

Диагноз HCV инфекции можно заподозрить при повышенной активности печеночных ферментов в сочетании с факторами риска. При подозрении на острую инфекции, имеющей скрытую форму течения, рекомендуется применять второе или третье поколение ферментного иммуносорбента (ELISA). Выявление РНК HCV подтверждает наличие инфекции у пациентов, которые не имеют сероконверсии к антителам HCV. Однако, у некоторые пациентов, не имеющих острый HCV возможны отрицательные результаты серологических исследований и исследований, проводимых для выявления РНК, именно поэтому им должно проводиться повторное исследование в течение, по крайней мере, 6 месяцев.

Алгоритм лабораторного обследования пациентов на наличие ВГС представлен на рис. 3.

При превышении 2-х норм показателей биохимического спектра сыворотки крови: АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина проводится иммунно-ферментный анализ (ИФА) на анти-HCV. Наличие нормальных показателей биохимического спектра предполагает наблюдение пациентов лечащим врачом в соответствии с медицинскими стандартами. В случае положительного результата при проведении ИФА, а также для выявления РНК ВГС и определения генотипа и уровня виремии используется полимеразно-цепная реакция (ПЦР) с целью подбора противовирусной терапии.

Рис.3. Алгоритм обследования пациентов для выявления гепатита С.

В случае превышения нормы показателей печеночных проб и отрицательного результата ИФА, а также при превышении нормы в показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и отрицательного результата ПЦР проводится динамическое наблюдение один раз в три месяца. При повышенных показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и положительного результата ПЦР проводится клиническая диагностика, подбор противовирусной терапии и контроль за эффективностью лечения вирусного гепатита С.

Точный характер поражения печени, а именно, степень некрозо-воспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени. Наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:

· хронический гепатит с минимальными клинико-лабораторными проявлениями (см. ниже);

· лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца;

· HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение);

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени по Ishak на основании балльной системе (табл. 2). Данные биопсии дают полезную прогностическую информацию, которая может влиять на тактику ведения и медикаментозного лечения. Определение стадийности процесса является прогностической информацией и может влиять на подбор терапии.

Другие публикации:  Есть ли иммунитет от спида

Окончательный диагноз ХГС, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием ХГС, а определяет только фазу процесса (активный, неактивный).

Таблица 2. Дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени

Клиническая диагностика гепатитов С

Три обстоятельства определяют течение HCV-инфекции.

· Бессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих.

· Прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС.

· Риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени протекает часто бессимптомно, проявляясь клинически только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.

Факторы риска хронизации HCV-инфекции

· Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев).

· Тяжелое течение острой инфекции.

· Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции.

· Значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции.

Инкубационный период при НCV-инфекции длится в среднем около 2-х недель, но может достигать и 26 недель. Острая HCV- инфекция сопровождается желтухой (30% случаев), при этом преджелтушный период у многих больных отсутствует. Характерно изменение уровня печеночных ферментов (АЛТ), которое в целом менее выражено, чем при гепатите В. РНК вируса обнаруживается в сыворотке крови и печеночной ткани очень рано, а продукция антител к неструктурным антигенам HCV является довольно поздней.

Вирусный гепатит С подразделяется на острый и хронический.

Острый гепатит С (ОГС) – инфекция, вызваннаяHCV. В клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита.

Хронический гепатит С − это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, причиной которого так же является HCV.

Диагноз ОГС основывается на комплексе клинических (увеличение печени и селезенки), биохимических (повышение уровня активности аминотрансфераз-АСТ, АЛТ), вирусологических (наличие в крови РНК ВГС и/или анти-ВГС) данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1-4 месяца до его развития: переливанием крови, хирургическими операциями, первой инъекцией наркотических средств и т.п. Антитела к белкам, кодируемым зоной РНК ВГС NS3 и NS5, не являются абсолютными маркерами как острого, так и хронического гепатита С.

У большинства пациентов отсутствуют признаки острого гепатита. Обнаружение РНК HCV на фоне анти- HCV не позволяет отличить острый гепатит С от обострения ХГС. Диагностика острого гепатита С в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1-4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита С — анти-ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена.

С целью оптимального подбора медикаментозной терапии хронического ГC необходим индивидуальный подход, который основанной на ясном понимании:

— анамнеза заболевания и течения хронического ГC;

— факторов, влияющих и прогрессирование болезни;

— результатов постоянного контроля проводимой терапии, развития толерантности, и наличие ответа на нее;

— контроль за побочными эффектами и отрицательными результатами.

Первичная цель лечения состоит в том, чтобы обеспечить безопасную и эффективную терапию для ликвидации инфекции HCV. Кроме того, есть несколько вторичных целей лечения, включающих замедление прогрессирования болезни, улучшения результатов гистологии, уменьшения риска возникновения ГЦК, улучшения связанного со здоровьем качества жизни.

После проведения 57 конференции Американского общества по изучению заболеваний печени было постановлено, что лечение хронического HCV не должно быть ограничено только для пациентов, которые входят в группы исследований, а должно проводиться всем больным для профилактики возникновения цирроза или его осложнений.

Интерфероны были одними из первых средств лечения вирусного гепатита в середине 1980 г. В основе действия интерферонов лежит множество факторов. Для улучшения эффективности ИФН в течение последних лет применяется процесс пегилирования. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. В результате образуется пегилированный интерферон (Рeg-интерферон), который имеет в сравнении с обычным интерфероном целый ряд преимуществ.

Рeg-интерферон-a2а имеет сниженную скорость системного клиренса и приблизительно 10-кратное увеличение периода полураспада в сравнении с обычным ИФН-a. В результате пегилирования молекула ИФН более устойчива к действию разрушающих ее ферментов, имеет повышенную биологическую активность и обладает меньшей иммуногенностью. Эти свойства дают возможность вводить препарат только один раз в неделю, что положительно влияет на психологический настрой пациентов перед началом и во время лечения. В настоящее время существует два пегинтерферона:

Пегинтерферон a-2b — 12 kDa пегилированный белок с периодом полураспада от 22 до 60 часов и активностью приблизительно 28 % от интерферона a-2b;

Пегитерферон a-2a — 40 kDa пегилированный белок с периодом полураспада 60 — 80 часов и активностью приблизительно 7 % от интерферона a-2a.

В 2006 FDA заключил, что комбинация пегинтерферона и рибавирина наиболее эффективна для лечения ХГC с активным вирусным процессом у более чем 50 % у лечивших пациентов.

В настоящее время FDA одобрило следующие режимы и дозировки пегинтерферона и рибавирина:

1. Пегинтерферон a-2a (пегасис) (монотерапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно один раз в неделю

2. Пегинтерферон a-2a (комбинированная терапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно один раз в неделю в сочетании с

· Рибавирином (Вес 75 кг): 1200 мг/д перорально в 2 дозы

3. Пегинтерферон a-2b пегинтрон (монотерапия): 1.0 мкг/кг подкожно один раз в неделю

4. Пегинтерферон a-2 b (комбинированная терапия): 1.5 мкг/кг подкожно один раз в неделю в сочетании с

· Рибавирином 800 мг/д перорально в 2 дозы

· Рибавирином в более высоких дозировках (10.6 мг/кг) в настоящее время эффективность и безопасность оценивается в проспективных испытаниях.

Рекомендованная продолжительность лечения у пациентов с генотипом 1 — 48 недель; с генотипом 2 или 3 — 24 недели. В настоящее время весьма перспективным для лечения гепатита С является препарат пегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантного альфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препарат более устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует его эффект.

Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у больных с HCV. Исследование эффективности препарата на больных с циррозом печени вирусной этиологии показало, что его эффективность превышает эффективность роферона А. Через 6 мес после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшимпегасис, наблюдался устойчивый ответ.

Пегасис представляет препараты нового поколения, полученные методом пэгилирования, и не является пролекарством.

· Увеличение времени полужизни, благодаря снижению почечного и печеночного клиренса.

· Снижение антигенной и иммуногенной активности.

· Устойчивость к протеолизу.

· Повышение биодоступности, благодаря снижению потерь при подкожном инъекционном введении.

На сегодняшний день предпочтение отдается комбинированной терапии. Оптимальным представляется сочетание пегасиса с рибавирином.

Рибавирин — аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Препарат эффективен против HCV в комбинации с ИФН-a, его собственный механизм действия пока не ясен. Предполагается, что он способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов. Рибавиринтак жеуменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. По рекомендации согласительной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФН-a с рибавирином на следующие сроки: 6 месяцев при генотипах 2 и 3; 6 месяцев при генотипе 1 и низком уровне виремии; 12 месяцев при генотипе 1 и высоком уровне виремии (см. рис. 4-) .

Рис. 4. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотип 1 -начало). Адаптировано из [3].

Важное дополнение к существующим рекомендациям, касающееся сокращения сроков лечения у пациентов с генотипом 1 ВГС, было сделано на основе исследований [27, 28]. Согласно результатам, полученным авторами, у пациентов с генотипом 1 и вирусной низкой нагрузкой до лечения (