Антифосфолипидный синдром клинические рекомендации

terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / кардиология / Федеральные клинические рекомендации по лечению Антифосфолипидного синдрома

Общероссийская общественная организация

Ассоциация ревматологов России

Федеральные клинические рекомендации по лечению Антифосфолипидного синдрома

Москва, апрель 2013 год

Рекомендации по лечению антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к 2-гликопротеин I (анти-2-ГП I). АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям [1,2].

Код МКБ 10 — Д68.8 ( в разделе другие нарушения свертывания крови; коагуляционные дефекты, связанные с наличием «волчаночных антикоагулянтов»

О00.0 спонтанные при патологической беременности)

Таблица 1.Диагностические критерии АФС [2]

Один или более клинических эпизодов артериального, венозного или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения или допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки.

а) один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода) или

б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности или

в) три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации ( исключение – анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения)

Антитела к кардиолипину IgGилиIgMизотипов, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течение 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода.

Антитела к b2-гликопротеинуIIgGи/илиIgMизотип, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течении 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода.

Волчаночный антикоагулянт в плазме, в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 12 недель, определяемый согласно рекомендациям Международного Общества Тромбозов и Гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипид-зависимым антителам)

а) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах: АПТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время

б) отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой

в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов

д) исключение других коагулопатий, как, например ингибитора VIIIфактора свертывания крови или гепарина (удлиняющих фосфолипид-зависимые тесты свертывания крови)

Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается если менее 12 недель или более 5 лет выявляются аФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без аФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные должны быть стратифицированы с а) наличием и б) отсутствием факторов риска тромбозов. В зависимости от позитивности по аФЛ рекомендовано разделять больных АФС по следующим категориям: 1. выявление более одного лабораторного маркера (в любой комбинации); IIа. Только ВА; IIв. только аКЛ; только антитела к b2-гликопротеину I .

Определённый профиль аФЛ может быть идентифицирован как высокий или низкий риск для последующих тромбозов

Таблица 2. Высокий и низкий риск наличия различных аФЛ для последующих тромбозов [3]

Позитивность по волчаночному антикоагулянту (ВА)

Позитивность трёх типов антифосфолипидных антител (ВА + антител к кардиолипину (аКЛ) + анти-β2- гликопротеина1 антитела (а- β2-ГП1)

Изолированная постоянная позитивность по аКЛ в высоких и средних уровнях a

Изолированное периодически повышение каждого из аФЛ в средних и низких уровнях

a Исследовано только для системной красной волчанки (СКВ)

Рекомендации градуированы согласно системе Американской Коллегии торакальных врачей (AmericanCollegeofChestPhisicians(ACCP) [6]: сила рекомендаций исходит из соотношения риск/преимущества: класс 1: «сильная» рекомендация = «мы рекомендуем»; класс 2 «слабая» рекомендация = «мы советуем». Качество доказательств градуируется : научные доказательства высокого качества =А; среднего качества =В; низкого или очень низкого качества = С, таким образом имеется 6 возможных классов рекомендаций: 1А ; 1В; 1С; 2А; 2В;2С.

Дифференциальный диагноз АФС зависит от имеющихся клинических проявлений. Имеется ряд генетически детерминированных и приобретенных заболеваний, которые приводят к рецидивирующей потере беременности, тромбоэмболическим осложнениям или одновременно к тем и другим(табл. 3).

Таблица 3. Дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

СЛ, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некрозы кожи, поражение ЦНС, почек

Облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера–Винивартера)

Рецидивирующий мигрирующий флебит, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некроз кожи, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов брыжейки, поражение ЦНС

Геморрагические высыпания на коже, язвы и некроз кожи, поражение почек

Височный артериит (болезнь Хортона)

Тромбоз артерий сетчатки, головные боли

Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу)

Синдром дуги аорты, поражение клапанов сердца

ТТП (болезнь Мошковица)

Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, тромбоцитопения, гемолитическая аутоиммунная анемия

Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, поражение почек, гемолитическая анемия, геморрагии

Язвы и некрозы кожи, ливедо-васкулит

Острая ревматическая лихорадка

Формирование пороков сердца, тромбозы сосудов различной локализации (чаще ЦНС и конечностей) по механизму кардиогенной тромбоэмболии

Тромбозы, гематологические нарушения, ливедо

Ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи

Наследственные (в результате мутаций свертывающих факторов, плазменных антикоагулянтов)

Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра и локализации, кожные язвы

Тромбоэмболические осложнения, тромбоцитопения, кожные язвы

Туберкулез, вирусные гепатиты и др.

Тромбоэмболии, поперечный миелит, ливедо

Дифференциальный диагноз с тромбоэмболическими заболеваниями зависит от вовлеченного сосудистого ложа (венозного, артериального или обоих).

При венозных окклюзиях, если определяется только венозный тромбоз или ТЭЛА, в круг дифференциального диагноза включают:

приобретенные и генетические тромбофилии;

неопластические и миелопролиферативные заболевания;

Лица с венозными тромбозами моложе 45 лет с наличием родственников I степени родства с тромбозами в молодом возрасте должны исследоваться на генетическе тромбофилии. На сегодня ясно, что исследование аФЛ следует проводить при некоторых эндокринных заболеваниях: болезни Аддисона и гипопитуитаризме (синдроме Шихена). Хотя указание на венозный тромбоз является показателем тромбофилического статуса, в то же время некоторые сопутствующие клинические проявления могут быть признаком системного заболевания с более высоким риском венозного тромбоза. Например, указание в анамнезе на болезненные язвы слизистых во рту и гениталиях у молодых пациентов с венозными тромбозами должно наводить на диагноз болезни Бехчета, при которой подобно АФС поражаются сосуды любого калибра.

При выявлении тромбоза только артериального русла исключаются следующие заболевания:

эмболии (при мерцательной аритмии, миксоме предсердия, эндокардите, холестероловые эмболы), инфаркт миокарда с тромбозом желудочков сердца;

декомпрессионные состояния (Кессонова болезнь);

Особого внимания требуют молодые пациенты с инсультами, у которых более чем в 18% случаев выявляются аФЛ в крови (Калашникова Л.А.). Некоторые аФЛ-позитивные больные могут иметь клинические проявления, сходные с рассеянным склерозом, которые являются следствием множественных церебральных инфарктов, подтвержденных методами нейровизуализации (МРТ). Подобный тип повреждения ЦНС отмечается при рассеянном склерозе и церебральной аутосомно-доминирующей артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Этих пациентов необходимо тщательно расспрашивать о наличии в семьях родственников с инсультами и деменцией в молодом возрасте. При исследовании аутопсий подобных случаев находят множественные глубокие мелкие инфаркты мозга и диффузную лейкоэнцефалопатию. Данный генетический дефект сцеплен с 19-й хромосомой.

При сочетанных тромбозах (артериального и венозного) в круг дифференциального диагноза включаются:

нарушения в системе фибринолиза (дисфибриногенемия или дефицит активатора плазминогена);

миелопролиферативные заболевания, полицитемия;

парадоксальная ночная гемоглобинурия;

гипервязкость крови, например, при макроглобулинемии Вальдстрема, серповидноклеточная болезнь и т.д.;

При сочетании рецидивирующих окклюзий микроциркуляторного русла с тромбоцитопенией дифференциальный диагноз проводится между тромботическими микроангиопатиями (табл. 4).

Таблица 4. Основные клинические и лабораторные признаки, связанные с тромбоцитопенией при антифосфолипидном синдроме и тромботическими микроангиопатиями

Антитела к тромбоцитам

Прямая реакция Кумбса позитивна

Примечание: АФС — антифосфолипидный синдром, КАФС — катастрофический АФС, ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ — продукты деградации фибриногена, АНФ — антинуклеарный фактор, аФЛ — антифосфолипидные антитела.

*отрицательный тест смешивания (при определении волчаночного антикоагулянта).

# позитивный тест смешивания (при определении волчаночного антикоагулянта).

ТТП может быть ассоциирована с СКВ.

§ ДВС может быть ассоциирован с КАФС.

Дифференциальный диагноз между АФС и тромботическими ангиопатиями часто сложен. Необходимо учитывать, что незначительная тромбоцитопения при АФС может быть связана с активацией тромбоцитов и их потреблением; многие клинические и лабораторные проявления могут быть общими для СКВ и ТТП. ТТП может развиться у больных СКВ и, наоборот, аФЛ могут быть при ТТП, гемолитико-уремическом синдроме и HELLP-синдроме, а ДВС отмечается при КАФС. Исследование аФЛ как скрининговых тестов показано пациентам с тромбоцитопенией неясного генеза, особенно беременным с тромбоцитопенией, когда риск развития геморрагий из-за тромбоцитопении и риск тромбоза из-за аФЛ ухудшает исход, как у плода, так и у матери.

Кожные проявления, среди которых наиболее частое ливедо, может иметь место при различных ревматических заболеваниях. Более того, кожные некрозы, кожные язвы, изменение окраски кожи от бледности до покраснения требует исключения и системных васкулитов, а также вторичных васкулитов на фоне инфекций. Гангренозная пиодермия также часто является кожным проявлением системных ревматических заболеваний, но имеются сообщения случаев.

Патология клапанов сердца требует исключения инфекционного эндокардита, хронической ревматической лихорадки. В таблице 5 и 6 приведены признаки, встречающиеся при этих патологиях. Как видно, имеется ряд схожих признаков. Ревматическая лихорадка (РЛ) и АФС — два заболевания со сходной клинической картиной. Пусковым фактором в обеих патологиях является инфекция. При РЛ доказан инфекционный агент — b-гемолитический стрептококк группыStreptococcus pyogenes. Молекулярная мимикрия между микробом и молекулами ткани сердца объясняет этиологию заболевания РЛ, подобные механизмы имеют место и при АФС. Сроки развития заболевания после инфекции при РЛ и АФС разные. РЛ индуцируется в первые три недели после инфекции, имеется четкая связь с перенесенной стрептококковой инфекцией, тогда как при АФС большинство случаев развивается по механизму «удар и пробег», т.е. развитие заболевание отсрочено во времени. Характер поражения клапанов сердца также различен. При АФС стенозы клапанов развиваются редко и, в отличие от ревматического стеноза, у этих больных, по нашим данным, не отмечалось спаяния комиссур, сужение отверстия обусловливалось большими тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок.

Другие публикации:  Как размножаются домашние куры

Таблица 5. Дифференциальный диагноз поражения клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме, ревматической лихорадке и инфекционном эндокардите

Антифосфолипидный синдром у детей

Антифосфолипидный синдром (АФС) — системное аутоиммунное заболевание с артериальным или венозным тромбозом различной локализации, с невынашиванием беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода) и с&n

Антифосфолипидный синдром (АФС) — системное аутоиммунное заболевание с артериальным или венозным тромбозом различной локализации, с невынашиванием беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода) и с высоким титром патогенетически значимых антител к фосфолипидам (ФЛ), таких как антитела к кардиолипину (КЛ), антитела к волчаночному антикоагулянту (ВА) и антитела к кофакторным белкам (протромбин, протеин С, протеин S, аннексин V, простациклин и бета2-гликопротеин-I (бета2-ГП-I) [13].

Изучение АФС началось в 1907 г. с разработки Васcерманом лабораторного метода диагностики сифилиса. Впервые АФС описал в 1986 г. английский ревматолог Hughes G. R. V. С этого времени начинается интенсивное изучение патофизиологических и клинических особенностей АФС. Критерии диагностики АФС, которые были сформулированы в октябре 1998 г. на VIII международном симпозиуме, делятся на клинические и лабораторные (табл.).

Клинические критерии АФС:

Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза сосудов малого диаметра, в любых тканях или органах. Тромбоз должен быть подтвержден картиной ультразвукового доплеровского сканирования или данными гистологического исследования, за исключением поверхностных венозных тромбозов. При гистологическом исследовании тромбоз должен быть представлен значительными изменениями сосудистой стенки невоспалительного характера.

Лабораторные критерии АФС:

Достоверный АФС диагностируется при наличии, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия [5]. К сожалению, данные критерии разработаны для диагностики АФС у взрослых и не учитывают особенностей детского возраста.

Выявление АФС в педиатрии имеет важное прогностическое значение, поскольку предполагает высокий риск тромбозов, а также определяет течение и исход основного заболевания. Впервые ассоциации между наличием циркулирующего антикоагулянта и сосудистым тромбозам у детей были отмечены в 1972 г. у детей с системной красной волчанкой (СКВ) [10].

С 2000 года был создан официальный сайт «Европейский форум антифосфолипидных антител», где регистрируются дети с наличием антител к ФЛ. На основании данной базы в 2006 году была опубликована рабочая классификация АФС у детей.

Диагноз АФС для ребенка является достоверным при наличии клинического критерия и хотя бы одного лабораторного критерия.

Нужно отметить, что при подозрении АФС у детей важным критерием для постановки диагноза является семейный анамнез, наличие у родственников:

В исследуемых группах больных с АФС выявлены АФС-ассоциированные признаки заболевания: тромбоцитопения, мигрень или мигренеподобные головные боли, кровотечения из носа, сетчатое ливедо, эпилепсия, нарушения клапанного аппарата сердца, асептический некроз костей, хорея (гиперкинезы) и артериальная гипертензия. Данные проявления не являются клиническими критериями, но их наличие в совокупности с антителами к ФЛ представляет собой важный диагностический фактор для детей с АФС [14].

Выделяют несколько клинических вариантов АФС как у детей, так и у взрослых:

В настоящее время диагноз «серонегативный АФС» ставится с очень большой осторожностью, после исключения всех других возможных тромбофилий [2, 13].

Наиболее распространенными формами АФС у детей являются ПАФС и ВАФС.

J.-C. Pitte и соавт. (1993) разработали ряд критериев, исключающих ПАФС:

Антитела к ФЛ представлены различными классами (IgG, IgM, IgA) и имеют фосфолипидную специфичность. ФЛ — гетерогенная группа молекул с различным химическим строением и электрическим зарядом. К отрицательно заряженным ФЛ относятся: фосфатидилглицерин — КЛ, фосфатидилинозитол, а к нейтральным — фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин. В клеточной мембране ФЛ образуют двойной слой с выраженной асимметрией. Отрицательно заряженные ФЛ создают поверхность, на которой происходит сборка ферментных комплексов двух основных звеньев коагуляционного каскада. В одном из них (теназный комплекс) фактор Х активируется комплексом факторов IXа и VIIa, а в другом — протромбиназная реакция — происходит конверсия протромбина в тромбин ферментным комплексом, состоящим из фактора Xa и Va (протромбиназный комплекс). Взаимодействие факторов IXa, Xa и протромбина с липидной поверхностью происходит посредством образования кальцийзависимого мостика между остатками гамма-карбоксиглютаминовой кислоты этих белков и отрицательно заряженными полярными группами ФЛ. Связывание с липидной поверхностью приводит к увеличению локальной концентрации и эффективного расположения коагуляционных факторов, что способствует максимальной скорости протекания реакции. Любые вещества, мешающие сборке этих комплексов на фосфолипидной поверхности, в том числе антитела к ФЛ, способны повышать уровень образования тромбина и нарушать свертывание крови. К ФЛ относится и ВА, который in vitro пролонгирует различные фосфолипидзависимые коагуляционные тесты [1, 10, 11].

Со времен Hughes G. R. V. существуют различные теории, объясняющие клеточные и молекулярные механизмы, с помощью которых антифосфолипидные антитела к ФЛ инициируют тромбозы. Одна из теорий предполагает активацию эндотелиальных клеток при присоединении антитела к ФЛ, что проявляется экспрессией молекул адгезии, увеличением секреции цитокинов и метаболизма простациклина.

Вторая теория базируется на оксидантзависимом повреждении сосудистого эндотелия. Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) захватываются макрофагами, что приводит к их активации, продукции цитокинов и последующему повреждению эндотелиальных клеток. Это подтверждает тот факт, что антитела к КЛ перекрестно реагируют с окисленными ЛПНП. Более того, антитела к ФЛ связываются с окисленным кардиолипином и, вероятно, распознают окисленные ФС, фосфолипидсвязывающие белки или и то и другое.

Третья теория предполагает, что антитела к ФЛ взаимодействуют с фосфолипидсвязывающими протеинами и/или модулируют их функции регулирования коагуляции. Этой теорией объясняются молекулярные механизмы влияния антител к ФЛ к кофакторным белкам: протромбина, протеина С, протеина S, аннексина V, простациклина и бета2-ГП-I [4].

Клинические признаки АФС разнообразны и зависят от локализации невоспалительной тромботической васкулопатии сосудистого русла.

При венозных тромбозах отмечается поражение глубоких вен нижних конечностей. У некоторых детей может развиться и тромбоз легочной артерии, правда, очень редко. Характерен тромбоз венозных сосудов почек, печени, глаз и мезентеральных сосудов.

Артериальный тромбоз у детей отмечается в церебральных артериях. Клиническая манифестация данной патологии — транзиторная ишемическая атака головного мозга или значительно реже встречающийся инсульт [2]. Тромботическая васкулопатия характерна для артерий почек, печени и мезентеральных сосудов. Локализация артериально-венозных тромбозов определяет разнообразие клинических проявлений АФС.

Высокий титр антифосфолипидных антител обусловливает широкий спектр патологии центральной и периферической нервной системы: транзиторная ишемическая атака головного мозга, окулярная нейропатия, внезапная тугоухость, парциальные судороги, эписиндром, хорея, транзиторная общая амнезия и психоз.

Ravelli A., Martini A. (2007) в своих исследованиях уловили значимое родство антител к КЛ класса IgM c цереброваскулярными проявлениями у детей с СКВ. Подобное исследование врачей из Торонто показало, что патогенетическим фактором у детей с СКВ являются антитела к бета2-ГП-I [8]. Наличие высоких титров антител к ФЛ характерно для детей с мультифокальным судорожным синдромом [7].

Педиатрический регистр больных с АФС (Ped-APS регистр) заявил о наличии ассоциации между гематологическими проявлениями и ВАФС у детей. Из них более частыми являются: тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая болезнь и кровотечения. Клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы вариабельны и характеризуются поражением клапанов сердца, миокарда, артериальной гипертензией и внутрисердечными тромбами.

Кожные проявления АФС разнообразны и проявляются в первую очередь сетчатым ливедо — это сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях, особенно хорошо выявляемая при охлаждении. Возможна поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий, напоминающих васкулит, или кровоизлияние в подногтевое ложе, подошвенная и ладонная эритема и кожные узелки. Наиболее тяжелые кожные проявления АФС — это некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей и хронические язвы голеней.

По данным Европейской группы по изучению АФС у детей (Euro-Phosphpolipid Project Group) из 1000 детей с симптомами АФС у 53,1% был диагностирован первичный АФС. Наиболее характерными проявлениями АФС у детей являются венозные тромбозы, тромбоцитопения, livedo reticularis. Неврологическая симптоматика отмечается примерно у 20% больных [12].

По нашим данным ПАФС развивался чаще у мальчиков с отягощенной наследственностью (спонтанные аборты в анамнезе их матерей, инсульт, гипертоническая болезнь, варикозная болезнь, инфаркт миокарда). В клинических проявлениях преобладали симптомы поражения ЦНС на фоне более низких уровней антикардиолипиновых антител (АКА) и АФА класса IgG. ВАФС характеризовался клиническими признаками поражения почек, легких, кожи и наличием антител к ДНК (Рис.).

Необходимо отметить, что нередко выявляемое на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций повышение уровня АФА (как правило, транзиторное) редко сопровождается развитием тромботических осложнений. Это связывают с различиями в иммунологических свойствах АФА при АФС и инфекционных заболеваниях: у больных с АФС формируются бета2-ГП-I-зависимые антикардиолипиновые антитела. Ряд вирусных инфекций (вирус Эпштейн–Барр, вирус герпеса и т. д.) способствуют повышению титра антител к ФЛ, поэтому для достоверности диагноза АФС у детей требуется наблюдение и контроль клинико-иммунологических показателей тромбоза в динамике [9, 13].

Ведение больных АФС представляет серьезную проблему. В основе АФС лежат различные патогенетические механизмы, приводящим к тромбозам. Гетерогенность клинических проявлений АФС, отсутствие общепризнанных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических проявлений, существенно усложняет выбор медикаментозной терапии больных с АФС. Например, развитие повторных тромбозов не всегда коррелирует с изменением титров антител к ФЛ и активностью основного заболевания при вторичном АФС.

Лечение больных АФС основывается на назначении непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов (низкие дозы Аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. У больных с ВАФС, кроме того, проводится лечение основного заболевания. У пациентов с факторами риска повторных тромбозов в течение длительного периода должна проводиться интенсивная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина. Нужно отметить, что при венозных и артериальных тромбозах предпочтительно назначение варфарина и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, но при этом МНО (международное нормализованное отношение) должно сохраняться на уровне 2–3 (при венозных тромбозах) и > 3 (при артериальных). Включение ацетилсалициловой кислоты в комплексную терапию АФС приводит к нормализации свертывания крови и повышению количества тромбоцитов в периферической крови [4, 6]. В отдельных клинических наблюдениях или небольших открытых испытаниях сообщается об эффективности плазмафереза, введения внутривенного иммуноглобулина, простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Лечение плазмаферезом, высокими дозами глюкокортикоидами (в том числе пульс-терапия) и цитостатиками используется при лечении «катастрофического» АФС [4, 15].

Другие публикации:  Простуда на 15 недель беременности

Изучение механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению АФС продолжает оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины, для решения которой необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины — педиатров, ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров-гинекологов, иммунологов.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Для цитирования: Насонов Е.Л. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ // РМЖ. 1998. №18. С. 4

Представлены данные об эпидемиологии, этиологии и патогенезе антифосфолипидного синдрома, рассмотрены различные варианты этого заболевания. Даны рекомендации относительно профилактики повторных тромбозов.

The paper presents data on the epidemiology, etiology, and pathogenesis of the antiphospholipid syndrome, considers different types of the disease, and gives recommendations on the prevention of rethromboses.

Е.Л. Насонов — Кафедра ревматологии ММА им.И.М. Сеченова
Ye.L. Nasonov — Department of Rheumatology, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

И зучение антифосфолипидных антител (АФЛА) началось еще в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса (реакция Вассермана). В начале 40-х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела (“реагины”) в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид (ФЛ) кардиолипин. В начале 50-х годов в сыворотках больных системной красной волчанкой (СКВ) обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания крови, который был назван волчаночным антикоагулянтом (ВА). Вскоре внимание исследователей привлек тот факт, что при СКВ продукция ВА сопровождается не кровоточивостью, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений. Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа (ИФА) для определения антител к кардиолипину (АКЛ) способствовала расширению исследований, касающихся роли АФЛА при заболеваниях человека. Оказалось, что АФЛА являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes и соавт. [1] предложили обозначать этот симптомокомплекс как антифосфолипидный синдром (АФС). В 1994 г. на VI международном симпозиуме по АФЛА было предложено называть АФС синдромом Hughes, по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.

Диагностические критерии и клинические варианты АФС

Диагностика АФС основана на определенных сочетаниях клинических признаков и титров АФЛА (табл. 1) .
Выделяют следующие основные формы АФС:
• АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС);
• АФС у больных с волчаночно-подобными проявлениями;
• первичный АФС;
• катастрофический” АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом;
• другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром); HELLP-синдром (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов, беременность); ДВС-синдром; гипопротромбинемический синдром;
• серонегативный” АФС.
Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением титров АФЛА и активностью СКВ (при вторичном АФС). У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других – инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией. Полагают, что примерно половина больных АФС страдает первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен. Имеются данные о том, что первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ. Наоборот, у некоторых больных с классической СКВ в дебюте в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС.

Таблица 1. Диагностические критерии АФС

Распространенность АФС в популяции неизвестна. АКЛ обнаруживаются в сыворотке у 2 – 4% (в высоком титре – менее чем у 0,2% пациентов), чаще пожилого, чем молодого возраста. АФЛА иногда обнаруживаются у больных воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями (ВИЧ-инфекция, гепатит С и др.), у пациентов со злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.). Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, чем в пожилом, описано у детей и даже у новорожденных. В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин. Однако среди больных первичным АФС отмечается увеличение доли мужчин. Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных с ВА и у 30 – 50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG и АКЛ. АФЛА обнаружены у 21% больных молодого возраста, перенесших ИМ, и у 18 – 46% перенесших инсульт, у 12 – 15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами, примерно у трети больных СКВ. В случае обнаружения АФЛА при СКВ риск развития тромбозов увеличивается до 60 – 70%, а при их отсутствии – снижается до 10 – 15%.

Таблица 2. Основные клинические проявления АФС

Этиология и патогенез

Причины АФС неизвестны. Повышение уровня (как правило, транзиторное) АФЛА наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций, но тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются редко. Это определяется различиями в иммунологических свойствах АФЛА у больных АФС и инфекционными заболеваниями. Тем не менее предполагают, что развитие тромботических осложнений в рамках АФС может быть связано с латентной инфекцией. Отмечено повышение частоты обнаружения АФЛА в семьях больных АФС, описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи и определенная связь между гиперпродукцией АФЛА и носительством некоторых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также генетическими дефектами комплемента.
АФЛА – гетерогенная популяция антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Взаимодействие АФЛА с фосфолипидами представляет собой сложный феномен, в реализации которого важную роль играют так называемые кофакторы. Установлено, что АКЛ связываются с кардиолипином в присутствии “АКЛ кофактора”, который был идентифицирован как b 2 -гликопротеин I ( b 2-ГПI). b 2 -ГПI – гликопротеин с мол. массой 50 кД, присутствующий в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл и циркулирующий в ассоциации с липопротеинами (он также обозначается как аполипопротеин Н). Он обладает естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают антигенные детерминанты не анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы (“неоантиген”), формирующиеся в процессе взаимодействия b 2 -ГПI с фосфолипидами. Напротив, в сыворотке больных инфекционными заболеваниями присутствуют главным образом антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие b 2-ГПI.
АФЛА обладают способностью перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, включая фосфатидилсерин (анионный фосфолипид) и другие отрицательно заряженные молекулы (сосудистый гепарансульфат протеогликана, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина). АФЛА подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, индуцируют активность тканевого фактора эндотелиальными клетками (ЭК), стимулируют прокоагулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III и гепаринопосредованное образование антитромбин III-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов ЭК. Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛА и ЭК играет b 2-ГПI. b 2 -ГПI-зависимое связывание АФЛА и ЭК приводит к активации эндотелия (гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, увеличению прилипания моноцитов к поверхности эндотелия), индуцирует апоптоз ЭК, что в свою очередь увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия. Мишенью для АФЛА могут являться отдельные белки, регулирующие коагуляционный каскад, такие как белок С, белок S и тромбомодулин, экспрессирующиеся на мембране ЭК.

Поскольку в основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов, включая аорту, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие некоторых форм акушерской патологии (табл. 2) .
Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства больных наблюдались артериальные тромбозы, а у больных первым венозным тромбозом рецидивируют венозные.
Венозный тромбоз является самым частым проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко в печеночных, портальных венах, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда – Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.
Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические микроинсульты иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариантом АФС является синдром Снеддона. Это понятие включает рецидивирующие тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо, а также артериальную гипертензию (АГ). Описаны другие неврологические нарушения, в том числе мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорея, поперечный миелит, которые, однако, не всегда можно связать с сосудистым тромбозом. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.
Одним из частых кардиологических признаков АФС является поражение клапанов сердца, которое варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографическом исследовании (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального или трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается очень тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита. Вегетации на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в подногтевое ложе и пальцами в виде “барабанных палочек”, затрудняют дифференциальную диагностику с инфекционным эндокардитом. Описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому сердца. Тромбоз коронарных артерий является одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом АФЛА. Другой формой коронарной патологии при АФС является острый или хронический рецидивирующий тромбоз мелких внутримиокардиальных коронарных сосудов, развивающийся в отсутствие признаков воспалительного или атеросклеротического поражения основных ветвей коронарных артерий. Полагают, что этот процесс может вести к патологии миокарда, напоминающей кардиомиопатию с признаками регионарного или общего нарушения сократимости миокарда и гипертрофией левого желудочка.
Частым осложнением АФС является АГ, которая может быть лабильной, нередко ассоциирующейся с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (“псевдокоарктация”) и интрагломерулярным тромбозом почек. Отмечена связь между гиперпродукцией АФЛА и развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий.
Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и определяется как “почечная тромботическая микроангиопатия”. Полагают, что клубочковый микротромбоз является причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции почек.
Редким осложнением АФС является тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и с местным (in situ) тромбозом легочных сосудов. При обследовании больных с первичной легочной гипертензией нами обнаружено увеличение уровня АФЛА только у больных с веноокклюзивной болезнью и тромбированием легочных сосудов. Описано несколько больных с первичным АФС, у которых поражение легких характеризовалось альвеолярными геморрагиями, легочным капилляритом и микрососудистым тромбозом вплоть до развития “шокового” легкого.
Одним из наиболее характерных признаков АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Среди женщин с АФС частота акушерской патологии достигает 80%. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще в I триместре, чем во II и III. Кроме того, синтез АФЛА ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи АФЛА.
Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, такими как сетчатое ливедо, кожные язвы, псевдоваскулитные и васкулитные поражения. Описано повышение уровня АФЛА при болезни Дего – очень редкой системной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ.
Типичным гематологическим признаком АФС является тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов снижается умеренно (70 000 – 100 000/мм 3 ) и не требует специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Другие публикации:  Как пить амоксициллин при гонорее

Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями, в первую очередь с системными васкулитами. Необходимо подчеркнуть, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений (“псевдосиндромов”), которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. С другой стороны, АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например c системными васкулитами. АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении и акушерской патологии у пациентов молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

Профилактика повторных тромбозов при АФС представляет сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем АКЛ или ВА, при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе и других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности патологического процесса (при СКВ).
Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако ведение больных АФС имеет свои особенности. Это в первую очередь связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов.У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). Эти пациенты требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.
У больных как вторичным, так и первичным АФС, леченных высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше всего варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Например, повышение МНО на каждую единицу ассоциируется с 42% увеличением частоты кровотечений. Кроме того, у больных АФС часто наблюдаются спонтанные колебания МНО, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Имеются данные о том, что лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином) в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0 – 2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО 3,0 – 4,5). Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами, как правило, неэффективно, за исключением случаев катастрофического АФС. Более того, некоторые предварительные результаты указывают на то, что длительная кортикостероидная терапия может увеличивать риск рецидивирования тромбозов.
Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин. У больных с тромбоцитопенией в пределах 50 – 100•109/л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения глюкокортикоидов или внутривенного иммуноглобулина. Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за развития побочных реакций как у матери (синдром Кушинга, АГ, диабет), так и у плода. Лечение гепарином в дозе 5000 Ед 2 – 3 раза в день в сочетании с низкими дозами аспирина у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 – 3 раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Однако необходимо иметь в виду, что длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза. Сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин.
Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды).

1. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome: t en years on. Lancet 1993;324:341–4.
2. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З., и соавт. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром. Терапевт. архив. – 1993. – 3. – С. 64.
3. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика. Клин. медицина. – 1989. – 1. – С. 5–13.
4. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С., и соавт. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. Терапевт. архив. – 1993. – 11. – С. 80.
5. Насонов Е.Л., Баранов А . А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. Москва-Ярославль. – 1995. – С. 162.
6. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and different ial diagnosis.

Статья представляет собой обзор одного из самых распространенных в популяции заболеваний &.