Генетика синдром марфана

Синдром Марфана

Синдром Марфана является очень редким генетическим заболеванием. Согласно данным статистики встречается данное заболевание у 1 человека из 5000. В большинстве случаев болезнь носит наследственный характер. В 75% случаев родители передают мутированный ген своим детям.

Причины синдрома Марфана кроются в мутации гена, отвечающего за синтез фибрилина. Именно данное вещество является важным белком организма, отвечающим за сократимость и эластичности соединительной ткани.

Характеризуется синдром Марфана патологическими изменениями сердечно-сосудистой, нервной системы и опорно-двигательного аппарата. Основной дефект заключается в нарушениях коллагена и поражает эластичные волокна соединительной ткани.

Признаки и симптомы заболевания

Синдром Марфана, признаки которого проявляются у всех по-разному, прогрессирует в основном с взрослением и старением человека. Что касается скелета больного, то он имеет следующие особенности:

  • высокий рост;
  • гибкий и тонкий скелет;
  • руки при синдроме Марфана, как и ноги, имеют непропорционально длинные пальцы;
  • узкое длинное лицо;
  • часто неровные зубы;
  • вдавленная или выпуклая грудинная кость;
  • сколиоз;
  • плоскостопие.

Многие пациенты с данным заболеванием страдают близорукостью, катарактой или глаукомой. Из-за дефекта соединительной ткани часто люди страдают серьезными болезнями сердечно-сосудистой системы. Иногда это становится причиной внезапной смерти. Когда диагностируется синдром Марфана, сердце пациента имеет шумы. Наблюдается учащенное сердцебиение и одышка.

У людей, страдающих синдромом Марфана, наблюдается слабость или онемение в ногах. Они часто имеют паховые или брюшные грыжи, определенные проблемы с дыханием во сне. Резко увеличивается риск возникновения рака легких.

Симптом Марфана, симптомы которого достаточно многообразны, ограничивает продолжительность жизни больного до 40-45 лет.

В медицинской практике принято выделять несколько форм синдрома Марфана:

Степень тяжести при этом может быть тяжелой средней или легкой.

Что касается характера течения заболевания, то он может быть стабильный или прогрессирующий.

Изначально диагностика синдрома Марфана базируется на анализе родословных пациента. Также изучается нервно-психическое и физическое состояние человека. Исследуются гармоничности и пропорциональности отдельных частей тела.

Как правило, для постановки диагноза необходимо наличие хотя бы одного из пяти основных симптомов заболевания:

  • арахнодактилия;
  • вывих хрусталика глаза;
  • кифосколиоз;
  • аневризма аорты;
  • деформация грудины.

Ещё должны присутствовать хотя бы два дополнительных признака:

Чаще всего диагностирование данного синдрома не вызывает сложностей. Однако в 10% случаев назначаются дополнительные рентгено-функциональные методы исследования. Синдром Марфана, диагностика которого довольно точна, иногда все же можно спутать со схожим заболеванием – синдромом Лойса-Датца. Методики лечения заболеваний различны, поэтому крайне важно не принять один синдром за другой.

Для правильной постановки диагноза пациенту придется посетить определенных специалистов:

  • кардиолога;
  • ортопеда;
  • генетика;
  • офтальмолога.

Синдром Марфана не поддается какому-либо конкретному лечению. Связано это с тем, что пока ещё ученые не научились изменять мутированные гены. Однако существует целый ряд вариаций терапии, которая может быть направлена на улучшение работы и состояния конкретного органа и предотвращения осложнений.

Важно придерживаться правильного сбалансированного питания, принимать витамины и вообще вести здоровый образ жизни. Синдром Марфана, лечение которого неоднозначно, требует от пациента выполнения комплекса физических аэробных упражнений. Однако нагрузка должна быть щадящей и умеренной.

Марфана синдром

OMIM 154700

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Синдром Марфана (СМ), MARFAN SYNDROME (MFS) — генетическое заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы, скелета и глаз. Тип наследования аутосомно-доминантный. Распространенность в популяции около 2-3 случаев на 10 000. Синдром диагностируется во всем мире, в любых этнических группах.

Антуан Марфан, описавший этот синдром у пятилетней девочки, описывал его как долихоморфию, то есть удлинение конечностей по отношению к туловищу, однако позже Виктор Мак-Кьюсик показал, что это болезнь всей соединительной ткани. Диагноз ставится на основании критериев, принятых в 1996 г. Предлагается различать особо важные для диагностики симптомы (их называют большими критериями) и менее важные симптомы, присутствие которых считают лишь вовлечением той или иной системы органов в болезнь. Если семейный анамнез не отягощен, то для постановки диагноза требуется наличие больших критериев по двум системам органов и вовлечение третьей. Если в семье уже были случаи подобного заболевания, то для постановки диагноза достаточно одного генетического критерия и одного большого критерия в какой-нибудь системе органов с вовлечением другой системы. Поражение скелета считают большим критерием, когда имеются хотя бы четыре из восьми типичных проявлений. Для других систем органов достаточно одного характерного поражения, чтобы оно считалось большим критерием.

Рост. Как правило, больные высокорослые, с длинными тонкими конечностями, слабо развитой подкожной клетчаткой и мышечной гипотонией. У мальчиков средняя длина тела при рождении—53 см, окончательный рост — 191 см; у девочек — 52,5 см и 175 см соответственно.

Скелет.

Составляющие большого критерия:

  • килевидная или воронкообразная грудная клетка,
  • требующая оперативного лечения;
  • преобладание длины нижней части тела над длиной верхней или отношение размаха рук к росту выше 1,05;
  • симптом запястья (способность обхватить запястье большим пальцем и мизинцем так, чтобы их дистальные фаланги перекрывались) и симптом большого пальца (кончик сжатого в кулаке большого пальца выглядывает наружу);
  • сколиоз более 20 или спондилолистез;
  • неполное разгибание в локтевом суставе (менее 170 );
  • плоскостопие;
  • протрузия вертлужной впадины.
  • умеренно выраженная воронкообразная грудная клетка;
  • разболтанность суставов;
  • узкое высокое небо и скученность зубов;
  • характерное «птичье» лицо (вытянутое и узкое за счет долихоцефалии и недоразвития скуловых костей, с энофтальмом и антимонголоидным разрезом глаз).

О вовлечении скелета говорят, если у больного имеются хотя бы два проявления, составляющих большой критерий, либо одно проявление, относящееся к большому критерию, и два малых критерия.

Глаза.

  • подвывих хрусталика, как правило, со смещением вверх и c дефектом цинновой связки.
  • уплощение роговицы;
  • увеличение переднезаднего размера глазного яблока;
  • гипоплазия радужки или ресничной мышцы с ослаблением миоза.

О вовлечении глаз говорят при наличии хотя бы двух малых критериев.

Сердечно сосудистая система.

  • расширение восходящей аорты (с аортальной недостаточностью или без нее);
  • расслаивающая аневризма восходящей аорты.
  • пролапс митрального клапана;
  • кальциноз митрального кольца (до 40 лет);
  • расширение легочного ствола (до 40 лет);
  • расширение или расслаивающая аневризма грудной или брюшной аорты (до 50 лет).

О вовлечении сердечно-сосудистой системы говорят, если имеется любой из малых критериев.

Дыхательная система.

Больших критериев нет.

Малые критерии: спонтанный пневмоторакс; буллы в верхушке легкого.

О вовлечении дыхательной системы говорят, если имеется хотя бы один малый критерий.

Нервная система.

  • Эктазия твердой мозговой оболочки в пояснично-крестцовом отделе (выявляется с помощью КТ или МРТ).

Малых критериев нет.

Кожа.

Больших критериев нет.

  • стрии, несвязанные с ожирением;
  • рецидивирующие или послеоперационные грыжи.

О вовлечении кожи говорят, если имеется хотя бы один малый критерий.

Генетические критерии.

  • клинически диагностированный синдром Марфана у родителя, ребенка, брата или сестры больного;
  • мутация гена FBN1 у больного;
  • наличие у больного тех же генетических маркеров вокруг гена FBN1, что и у родственника с подтвержденным синдромом Марфана.

Малых критериев нет.

Течение и прогноз. Детям и подросткам необходима профилактика сколиоза. Сердечно-сосудистые осложнения могут возникать на любом этапе жизни больного, от внутриутробного до старческого, и выступают основной причиной смерти. Первым обычно поражается митральный клапан, так что еще до сильного расширения аорты может потребоваться операция по поводу митральной недостаточности. Дети с небольшим расширением восходящей аорты не нуждаются в ограничении физической активности, хотя тяжелых нагрузок, в том числе участия в спортивных соревнованиях, все же следует избегать. Возможно развитие вторичной глаукомы, особенно при смещении хрусталика в переднюю камеру глаза. Наиболее высок риск расслаивания аорты у женщин в третьем триместре беременности, в период родов и первый месяц после родов. Сейчас, благодаря ранней профилактике осложнений, продолжительность жизни больных приближается к общепопуляционной.

Синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется весьма разнообразно, так что ее бывает сложно заподозрить у больных с неотягощенным семейным анамнезом. Заболевание характеризуется различной пенетрантностью и экспрессивностью. Примерно в 75% случаев носит семейный характер и лишь 25% случаев вызываются спорадическими мутациями. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене FBN1, который размещается на длинном плече 15 хромосомы в локусе 15q 21.1. Продукт этого гена, белок фибриллин-1, представляет собой гликопротеид, имеет важное значение для правильного формирования внеклеточного матрикса, играет определенную роль при биогенезе и влияет на функционирование эластических волокон. Кроме того, внеклеточный матрикс обеспечивает структурную целостность соединительной ткани и играет роль резервуара для факторов роста (класс небольших природных пептидов и белков), главной целью которых является стимулирование роста клеток. Эластических волокон очень много во всем организме человека, но сконцентрированы они в основном в аорте, связках, в частности в цинновой связке (особая связка, с помощью которой хрусталик прикрепляется к цилиарному телу), именно поэтому эти части организма повреждаются при болезни Марфана в первую очередь. При нарушении структуры микрофибрилл эластических волокон соединительная ткань приобретает повышенную способностью к растяжению и становится менее вынослива к физическим нагрузкам.

Ген FBN1 состоит из 65 кодирующих и одного некодирующего экзона. Последовательность белка профибриллина, экспрессирующегося с данного гена, представлена 2871 аминокислотным остатком, которые (за исключением сигнального пептида) образуют 5 структурно различных регионов. Основной патогенетический механизм проявления мутаций – доминант-негативный эффект: продукты экспрессии с патологических аллелей участвуют в формировании микрофибрилл и нарушают их структуру.

Для мутаций в гене FBN1 выявлены некоторые генотип-фенотип корреляции: показано, что около 40% мутаций в 7 терминальных экзонах (59-65) ассоциированы с мягким фенотипом, в то время как мутации в экзонах 24-32 ассоциированы с классическим, нетипично тяжелым и неонатальным синдромом Марфана.

В 2004 году Т. Mizuguchi (и др.) сообщили, что причиной СМ может быть нарушение обмена трансформирующего фактора роста B (ТGFRB2). Бельгийские ученые Барт Лоец и др. в 2006 году сообщили, что мутации в TGFBR1 являются причиной аневризмы аорты и марфаноидного фенотипа (Loeys-Dietz синдром). TGFB имеет негативное влияние на сосудистый тонус гладких мышц и нарушает развитие целостного внеклеточного матрикса: накопление избыточного количества TGFB в легких, клапанах сердца и в аорте ослабляет ткани и вызывает симптомы болезни Марфана.

Другие публикации:  Ангина чем лечитьосложнения

Сегодня описано около 1254 мутаций в гене FBN1 в разных семьях. При этом большая часть мутаций – это миссенс-мутации (на их долю приходится около 57%), 21% — мелкие инсерции/делеции, около 12% — мутации сайтов сплайсинга, 8% — нонсенс мутации, около 2% мутаций представлены крупными делециями/инсерциями, другими перестройками.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика синдрома Марфана, основанная на поиске мутаций в «горячих» участках (экзоны 24-32) и во всей кодирующей области и прилежащих интронных областях гена FBN1, методом прямого автоматического секвенирования.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

«Пока не разорвётся аорта»: Как я живу с синдромом Марфана

Интервью: Ксения Акиньшина

О СУЩЕСТВОВАНИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛЫШАЛИ ВСЕ, но мало кто представляет, как их много. Не все выявляются при рождении: например о синдроме Марфана становится известно гораздо позже. Это генетическое заболевание, при котором нарушается синтез белка фибриллина — он отвечает за эластичность и сократимость соединительной ткани. Поражаются многие системы и ткани организма: сосуды и сердце, кости и суставы, глаза и лёгкие. Люди с этим заболеванием обычно высокие, с длинными руками, ногами, кистями и стопами; их вытянутые пальцы в медицинских учебниках принято называть «паучьими». Лечение и прогноз напрямую зависят от степени тяжести: например, если поражена аорта — самый большой сосуд в организме человека — состояние становится угрожающим жизни. Мы поговорили со Светланой Х. о том, как она живёт с синдромом Марфана.

Мне тридцать лет, а о диагнозе стало известно, когда мне было шесть. Я быстро росла, и на очередном плановом осмотре врач услышал шумы в сердце; после этого был приём у генетика и предположительный диагноз — синдром Марфана; в статусе «предположительного» он оставался многие годы. Болезнь тогда была плохо изучена, и единственными рекомендациями были наблюдение кардиолога и запрет на физические нагрузки. Потом, правда, стало понятно, что необходима лечебная физкультура, и я пошла на плавание. Получалось хорошо: я занималась в школе олимпийского резерва и в девять лет меня даже пригласили в профессиональную команду. Кардиолог и родители, правда, были против увеличения нагрузок — расстроившись, я бросила плавание вообще.

По мере взросления проблемы с сердцем ухудшались: я росла, а вместе со мной растягивалась аорта — самый большой сосуд организма. Уже в детском возрасте все параметры аорты превышали нормальные значения даже для взрослого человека. Проблемы с клапанами сердца тоже шли по нарастающей. В десять лет мне довелось побывать на консилиуме врачей — в то время это было редкостью, да ещё в бесплатной медицине, то есть случай был тяжёлым. Решался вопрос кардиохирургии, но прямых показаний к операции не было — просто «вялотекущее ухудшение», да и «неизвестно, как поведут себя ткани после операции, может быть, будут расползаться». Генетически подтвердить или опровергнуть диагноз тогда не предлагали — то ли врачи были не в курсе такой возможности, то ли её тогда просто не существовало.

Течение болезни бывает очень тяжёлым, и к лечению нужно подходить ответственно, поскольку на кону не только качество жизни, но и она сама: по статистике 90–95 % пациентов не дотягивают до 40–50 лет

В общем, единственными обследованиями были ЭКГ, ЭХО, холтеровское мониторирование (круглосуточная ЭКГ в условиях обычной повседневной активности, когда датчики ЭКГ приклеивают к телу. — Прим. ред.), посещения кардиолога, поддерживающая терапия и совет «не болеть». Следовать ему у меня не очень-то получалось. В тринадцать лет, пролежав дома две недели с температурой под сорок, я всё же попала в инфекционную больницу — и в приёмном отделении врач, увидев моё горло, побледнела и объявила моей маме, что у меня дифтерия. Мама расплакалась, а меня перевели в отделение и поместили в палату с выздоравливающими от гриппа — «чудесное» решение. Хорошо, что диагноз не подтвердился и дифтерии у меня всё же не было. Тем не менее любая болезнь, тем более поражающая дыхательные пути, негативно отражается на сердце, что в моём случае просто опасно.

Всю жизнь я прожила с диагнозом «дисплазия соединительной ткани», а синдром Марфана был лишь фенотипом — это значит, что у меня были проявления синдрома, но он не был подтверждён генетически. По мнению некоторых врачей, особенно тех, кто видел меня впервые, он отсутствовал вовсе — ведь полного набора классических симптомов не было. У меня всё более или менее нормально с костями и состоянием позвоночника, на месте хрусталик глаза; болезнь можно заподозрить только из-за патологий сердечно-сосудистой системы, высокого роста, арахнодактилии (те самые «паучьи пальцы») и повышенной эластичности. Я и сейчас, рассказывая врачам об анамнезе, упоминаю дисплазию чаще, чем синдром Марфана — иначе они просто вежливо кивают и пропускают мимо ушей.

Поскольку меня не беспокоила боль, я жила как обычный подросток. За моё сердце переживала мама, но неполная осведомлённость помогла пройти этот путь гораздо легче. Если бы тогда она была в курсе всех сюрпризов, которые может преподнести болезнь, не знаю, как справлялась бы с этим. Я даже рада, что и сейчас она знает не больше прежнего — теперь уже я думаю о её сердце. Реально же подтвердить диагноз удалось только на тридцатом году жизни: я самостоятельно сдала анализ на мутации генов в рамках так называемой панели заболеваний соединительной ткани. С его помощью выявили мутацию, характерную для синдрома Марфана, однако не в «горячих точках» — возможно, поэтому я и не типичный представитель болезни.

Синдром Марфана — это генетическое заболевание, но оно не обязано проявляться у кого-то из родни. У моих родителей, например, нет никаких проявлений, ни внешне, ни «внутренне». В основе заболевания лежат мутации в гене, отвечающем за синтез фибриллина — важнейшего структурного белка межклеточного матрикса, придающего эластичность и сократимость соединительной ткани. При нём сильнее всего страдают органы с наибольшей «концентрацией» соединительной ткани: сердце, глаза, спина, связки. Синдром не лечится, и любая терапия направлена на конкретные пострадавшие органы — например, я должна пить курсами таблетки, помогающие сердечно-сосудистой системе. Течение болезни бывает очень тяжёлым, и к лечению нужно подходить ответственно, поскольку на кону не только качество жизни, но и она сама: по статистике 90–95 % пациентов не дотягивают до 40–50 лет.

Ограничения в первую очередь касаются физических нагрузок. Нельзя заниматься профессиональным спортом, хотя по иронии судьбы данных у меня как раз предостаточно — например, высокий рост и колоссальная гибкость (до сих пор могу закинуть ногу за голову или сесть в позу лотоса с разбега). Людям с синдромом Марфана показан разумный спорт без резких движений, например плавание. В путешествиях моя аптечка не больше, чем у обычного человека, никакой специфики — но тут дело скорее не в факте синдрома, а в степени его проявления.

Из-за «кукольного театра», как назвали ширму между мной и оперирующими врачами, я слышала, как акушер постоянно повторяла ассистентам: «Не рвите ткани, не рвите ткани!»

Со всей серьёзностью проблемы я столкнулась, когда мы с мужем захотели ребёнка. Генетик приговорил к суррогатному материнству или возможной беременности после кардиохирургии, к которой не было прямых показаний. Мне объясняли, что функции сердца достаточно для моего собственного жизнеобеспечения, но при беременности нагрузка удваивается. Я же настаивала, что при относительно лёгкой степени поражения сердца и сосудов нормальное течение беременности возможно. Я побывала во всех кардиоцентрах Москвы, пролила море слёз и всё же получила разрешение, при условии постоянного наблюдения кардиолога. Так, через два месяца я пришла вставать на учёт в кардиологический перинатальный центр, который согласился меня вести.

Конечно, решиться на беременность было очень страшно, особенно после неоднозначного прогноза врачей — моя аорта находится пока на докритическом уровне. Надеюсь, там она и останется — до критического лишь несколько миллиметров. Надежду вселила врач-гинеколог, посвятившая полжизни изучению дисплазии соединительной ткани. После разговора с ней я поняла, что если я не попробую выносить ребёнка вопреки своему желанию, то буду жалеть всю жизнь. Где-то глубоко внутри я взяла на себя этот риск и не жалею.

Беременность прошла отлично, а дочь родилась через плановое кесарево сечение немного раньше срока. Врачи безумно боялись, что аорта «рванёт» от максимальных нагрузок и я умру прямо в роддоме, где была самой «тяжёлой» роженицей. Дочь — моя победа, и мы назвали её Викторией. Из-за «кукольного театра», как назвали ширму между мной и оперирующими врачами, я слышала, как акушер постоянно повторяла ассистентам: «Не рвите ткани, не рвите ткани!» — но в тот момент я была готова ко всему, лишь бы с ребёнком всё было в порядке. Операция длилась в два раза дольше обычного, врач была мокрой, будто на неё вылили ведро воды. Я пару раз почти теряла сознание, в чувства приводил анестезиолог, а потом, уже в реанимации, я узнала, что потеряла почти литр крови. Состояние моей сердечно-сосудистой системы осталось без изменений, то есть таким же, как до беременности.

Оглядываясь на свою юность, я понимаю, что мне в какой-то степени повезло, если можно так выразиться. Да, меня не обошли высокий рост, пластинка на зубах, одно плечо выше другого — конечно, я выделялась из толпы, были насмешки среди сверстников и слёзы ночами в ванной комнате. Но такое было у многих, такова подростковая жизнь. После общения с мамами детей с более тяжёлым синдромом Марфана, я поняла, что моя жизнь могла бы быть гораздо труднее.

Другие публикации:  Синдромы органов пищеварения

Свой оптимизм я взрастила сама, по крупинкам — при этом я заядлый параноик, что вообще присуще людям с синдромом Марфана. В интернете есть множество статей и информации, в которой очень легко запутаться и накрутить себя ещё сильнее. Специалистов же, которые разбираются в проблеме, единицы. Есть группы и форумы, где люди описывают свои симптомы, делятся опытом и даже «ставят» себе и другим диагнозы; многие хорошо изучили проблему и дадут в этой области фору некоторым докторам. Но большинство пишут о неизбежности, о моральной и физической боли, о доживании — поэтому я в этих группах не сижу, не хочу загонять себя в переживания ещё глубже. Конечно, я понимаю свои перспективы, но всегда ищу положительное в окружающем мире, стараюсь не зацикливаться на проблемах — иначе крайне сложно выбраться из разрастающейся паники. Конечно, не нужно закрывать глаза на свой диагноз, будто его нет — он есть, и очень опасен, но это не клеймо и не приговор.

О моей особенности знают лишь самые близкие, и многие люди из окружения задают вопросы о втором ребёнке. Но я не могу решиться на этот шаг, просто не имею права. Ещё до рождения дочери я взяла на себя колоссальную ответственность за неё и перед ней. Возможно, мне придётся столкнуться с кардиохирургией, и мне очень страшно. Мой организм с годами даёт о себе знать всё больше, количество визитов к врачам ежегодно растёт — но это не повод сидеть и считать оставшиеся дни. Мне бывает очень сложно. Мысли о судьбе дочери, которой уже два года, и о продолжительности собственной жизни порой неделями не дают спать, но я делаю всё возможное, чтобы минимизировать проявления синдрома — ведь если я сдамся, лучше не станет. Нужно жить свою жизнь, а не проживать её.

Синдром Марфана

Синдром Марфана

Синдром Марфана — системное недоразвитие соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, обусловленное структурными дефектами коллагена и сопровождающееся преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечно-сосудистой системы. Синдром Марфана — одна из наиболее распространенных наследственных коллагенопатий синдромального характера. Частота встречаемости синдрома Марфана в популяции невысока: по данным различных авторов составляет 1 случай на 10000-20000 человек, без расовой и половой детерминированности.

Причины синдрома Марфана

Синдром Марфана относится к врожденным аномалиям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, с выраженным плейотропизмом, варьирующей экспрессивностью и высокой пенетрантностью. В основе синдрома Марфана лежат мутации в гене FBN1, отвечающем за синтез фибриллина – важнейшего структурного белка межклеточного матрикса, придающего эластичность и сократимость соединительной ткани. Аномалия и дефицит фибриллина при синдроме Марфана приводят к нарушению формирования волокнистых структур, потере прочности и упругости соединительной ткани, невозможности выдерживать физиологические нагрузки. Гистологическим изменениям в большей степени подвержены стенки сосудов эластического типа и связочный аппарат (в первую очередь, аорта и цинновая связка глаза, содержащие наибольшее количество фибриллина).

Широкий фенотипический спектр синдрома Марфана (от легких форм, трудно отличимых от нормы до тяжелых, быстропрогрессирующих) объясняется разнообразием мутаций в гене FBN1 (более 1000 видов), а также присутствием мутаций в других генах (например, в гене трансформирующего фактора роста — TGFBR-2). При генетическом исследовании в 75% случаев синдрома Марфана выявляется семейный тип наследования, в остальных — первичная мутация. Риск рождения ребенка с синдромом Марфана возрастает с увеличением возраста отца (особенно после 35 лет).

Классификация синдрома Марфана

В зависимости от количества пораженных систем выделяют несколько форм синдрома Марфана:

  • стертую — со слабо выраженными изменениями в 1-2-х системах
  • выраженную — со слабо выраженными изменениями в 3-х системах; выраженными изменениями хотя бы в 1-ой системе; выраженными изменениями в 2-3-х и более системах.

Степень тяжести изменений при синдроме Марфана может быть легкой, средней и тяжелой. По характеру течения дифференцируют прогрессирующий и стабильный синдром Марфана.

Симптомы синдрома Марфана

Синдром Марфана характеризуется сочетанным поражением скелета, глаз, сердечно-сосудистой и нервной систем; многообразием проявлений, варьированием сроков появления первых признаков заболевания; хроническим прогредиентным течением.

Больные синдромом Марфана, как правило, отличаются высоким ростом, относительно коротким туловищем с непропорционально длинными тонкими конечностями (долихостеномелией) и удлиненными паукообразными пальцами (арахнодактилией); астеническим телосложением со слаборазвитой подкожной клетчаткой и мышечной гипотонией; длинным и узким лицевым скелетом (долихоцефалией); наличием высокого аркообразного неба и нарушения прикуса (прогнатии). Средняя длина тела при рождении у мальчиков с синдромом Марфана составляет 53 см, окончательный рост – 191 см; у девочек — соответственно 52,5 см и 175 см.

При синдроме Марфана отмечаются нарушение функции суставов (гипермобильность); деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная форма), деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, кифосколиоз, подвывихи и вывихи шейного отдела, спондилолистез), а также плоскостопие и протрузия вертлужной впадины.

Сердечно-сосудистая патология, доминирующая в клинической картине синдрома Марфана и часто определяющая его исход, проявляется дефектами структуры стенок сосудов эластического типа, особенно аорты и крупных ветвей легочной артерии, пороками развития клапанного аппарата и перегородок сердца. Изменения аорты у больных синдромом Марфана характеризуются прогрессирующим расширением ее восходящей части и клапанного кольца (дилатацией, аннулоаортальной эктазией) и аневризмами; поражение митрального клапана — миксоматозной дегенерацией створок, патологическим удлинением и разрывом створочных хорд, обызвествлением клапанного кольца. У плода с синдромом Марфана возможно формирование врожденных пороков сердца — коарктации аорты, стеноза легочной артерии, ДМПП и ДМЖП. Органические и функциональные изменения сердца и сосудов у больных синдромом Марфана часто сопровождаются нарушением ритма (наджелудочковой и желудочковой тахикардией, фибрилляцией предсердий) и развитием инфекционного эндокардита.

Самая неблагоприятная неонатальная форма синдрома Марфана проявляется в классическом варианте уже при рождении, приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности и летальному исходу на первом году жизни ребенка.

Для большинства случаев синдрома Марфана характерна патология органа зрения, включающая близорукость, вывих/подвывих (эктопию) хрусталика, уплощение и увеличение размера роговицы, гипоплазию радужной оболочки и цилиарной мышцы, косоглазие, изменение калибра сосудов сетчатки. Эктопия хрусталика при синдроме Марфана имеет двухсторонний характер, часто развивается в возрасте до 4-х лет и устойчиво прогрессирует, ухудшая зрительную функцию.

При синдроме Марфана наблюдается поражение других систем и органов: нервной (эктазия твердой мозговой оболочки, в т. ч. пояснично-крестцовое менингоцеле), бронхолегочной (спонтанный пневмоторакс, эмфизема легких, дыхательная недостаточность), кожи и мягких тканей (атрофические стрии), рецидивирующие паховые и бедренные грыжи, вывихи и разрывы связок, а также эктопия почек, опущение мочевого пузыря и матки, варикозное расширение вен и др.

Характерный для синдрома Марфана высокий выброс адреналина может способствовать постоянному нервному возбуждению, гиперактивности, а иногда развитию неординарных способностей и умственной одаренности.

Диагностика синдрома Марфана

Диагноз синдрома Марфана основывается на семейном анамнезе, наличии у больного типичных диагностических признаков по результатам физикального осмотра, ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологического и рентгенологического обследования, молекулярно-генетического анализа и лабораторных исследований.

За диагностические критерии синдрома Марфана берутся характерные изменения в различных системах и органах; главными (большими) из них считаются: дилатация корня/расслоение восходящей части аорты, эктопия хрусталика и эктазия твердой мозговой оболочки; килевидная/воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического лечения; отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему 1,05; сколиоз (> 20˚) или спондилолистез; ограничение разгибания в локтевом суставе (

Также применяются фенотипические диагностические тесты, определяющие соотношение кисть/рост (при синдроме Марфана > 11%); длину среднего пальца (> 10 см); индекс телосложения Варги – (масса тела, г/(рост, см)x2 – возраст, годы/100, должно быть

ЭКГ при синдроме Марфана позволяет определить нарушение ритма сердца, выраженную гипертрофию миокарда; ЭхоКГ — обнаружить клапанную регургитацию, увеличение размеров левого желудочка, пролапс митрального клапана, разрывы хорд, дилатацию аорты. На рентгенографии грудной клетки можно увидеть расширение корня и дуги аорты, увеличение размеров сердца; на КТ и МРТ сердца и сосудов — выявить дилатацию и аневризмы аорты.

Аортография показана при подозрении на аневризму и расслоение аорты. Наличие эктопии хрусталика уточняют с помощью биомикроскопии и офтальмоскопии; протрузию вертлужной впадины устанавливают методом рентгенографии тазобедренных суставов; эктазию твердой мозговой оболочки – МРТ позвоночника.

При синдроме Марфана определяется возрастание (в 2 раза и более) почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: глюкозоаминогликанов и их фракций. Метод прямого автоматического секвенирования ДНК позволяет провести генетическую идентификацию мутаций в гене FBN1.

Необходима дифференциальная диагностика с заболеваниями, внешне напоминающими синдром Марфана: гомоцистинурией, врожденной контрактурной арахнодактилией (синдромом Билса), наследственной артроофтальмопатией (синдромом Стиклера), MASS-синдромом, синдромами Элерса-Данлоса, Лойса-Дитца, Шпринцена–Голдберга, семейной эктопией хрусталика и др.

Лечение синдрома Марфана

Лечение и дальнейшее наблюдение пациентов с синдромом Марфана должно осуществляться группой специалистов: офтальмологом, кардиологом, кардиохирургом, ортопедом, генетиком, терапевтом.

Лечение больных с синдромом Марфана направлено на профилактику прогрессирования заболевания и развития осложнений, в первую очередь в сердечно-сосудистой системе. При диаметре аорты до 4 см назначаются β-адреноблокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы АПФ. Хирургическое лечение проводится при недостаточности клапанов сердца, пролапсе митрального клапана, значительном расширении (>5 см) восходящей части и расслоении аорты. Реконструктивные операции на аорте при синдроме Марфана, имеют высокий процент послеоперационной 5-ти и 10-ти летней выживаемости. При необходимости выполняют протезирование митрального клапана. У беременных с синдромом Марфана и выраженной сердечно-сосудистой патологией проводят досрочное оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. С целью профилактика инфекционного эндокардита и тромбозов после операционных вмешательств назначаются антибиотики и антикоагулянты.

При синдроме Марфана проводится коррекция зрения с помощью подбора очков и контактных линз, при необходимости – лазерное или хирургическое лечение катаракты, глаукомы, удаление смещенного хрусталика с имплантацией искусственного. При выраженных скелетных нарушениях может потребоваться хирургическая стабилизация позвоночника, торакопластика, эндопротезирование тазобедренных суставов. Применяются также патогенетическая коллагеннормализующая терапия, метаболическая и витаминотерапия.

Прогноз и профилактика синдрома Марфана

Прогноз жизни больных с синдромом Марфана определяется, в первую очередь, степенью сердечно-сосудистых изменений, а также поражений скелета и глаз. Имеется высокий риск осложненного течения, снижения продолжительности жизни (90-95% не доживают до 40-50 лет) и внезапной смерти. Своевременная кардиохирургическая коррекция при синдроме Марфана позволяет значительно увеличить продолжительность (до 60-70 лет) и улучшить качество жизни больных.

Другие публикации:  Лекарство от гепатита с софосбувир

Больные синдромом Марфана должны находиться под постоянным врачебным наблюдением и регулярно проходить диагностическое обследование. При синдроме Марфана показан низкий или средний уровень физической активности, исключающий занятия контактными видами спорта, спортивные соревнования, изометрические нагрузки, подводное плавание. Женщинам детородного возраста с синдромом Марфана необходимо пройти медико-генетическое консультирование.

Синдром Марфана

Синдром Марфана

Синдром Марфана — системное недоразвитие соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, обусловленное структурными дефектами коллагена и сопровождающееся преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечно-сосудистой системы. Синдром Марфана — одна из наиболее распространенных наследственных коллагенопатий синдромального характера. Частота встречаемости синдрома Марфана в популяции невысока: по данным различных авторов составляет 1 случай на 10000-20000 человек, без расовой и половой детерминированности.

Причины синдрома Марфана

Синдром Марфана относится к врожденным аномалиям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, с выраженным плейотропизмом, варьирующей экспрессивностью и высокой пенетрантностью. В основе синдрома Марфана лежат мутации в гене FBN1, отвечающем за синтез фибриллина – важнейшего структурного белка межклеточного матрикса, придающего эластичность и сократимость соединительной ткани. Аномалия и дефицит фибриллина при синдроме Марфана приводят к нарушению формирования волокнистых структур, потере прочности и упругости соединительной ткани, невозможности выдерживать физиологические нагрузки. Гистологическим изменениям в большей степени подвержены стенки сосудов эластического типа и связочный аппарат (в первую очередь, аорта и цинновая связка глаза, содержащие наибольшее количество фибриллина).

Широкий фенотипический спектр синдрома Марфана (от легких форм, трудно отличимых от нормы до тяжелых, быстропрогрессирующих) объясняется разнообразием мутаций в гене FBN1 (более 1000 видов), а также присутствием мутаций в других генах (например, в гене трансформирующего фактора роста — TGFBR-2). При генетическом исследовании в 75% случаев синдрома Марфана выявляется семейный тип наследования, в остальных — первичная мутация. Риск рождения ребенка с синдромом Марфана возрастает с увеличением возраста отца (особенно после 35 лет).

Классификация синдрома Марфана

В зависимости от количества пораженных систем выделяют несколько форм синдрома Марфана:

  • стертую — со слабо выраженными изменениями в 1-2-х системах
  • выраженную — со слабо выраженными изменениями в 3-х системах; выраженными изменениями хотя бы в 1-ой системе; выраженными изменениями в 2-3-х и более системах.

Степень тяжести изменений при синдроме Марфана может быть легкой, средней и тяжелой. По характеру течения дифференцируют прогрессирующий и стабильный синдром Марфана.

Симптомы синдрома Марфана

Синдром Марфана характеризуется сочетанным поражением скелета, глаз, сердечно-сосудистой и нервной систем; многообразием проявлений, варьированием сроков появления первых признаков заболевания; хроническим прогредиентным течением.

Больные синдромом Марфана, как правило, отличаются высоким ростом, относительно коротким туловищем с непропорционально длинными тонкими конечностями (долихостеномелией) и удлиненными паукообразными пальцами (арахнодактилией); астеническим телосложением со слаборазвитой подкожной клетчаткой и мышечной гипотонией; длинным и узким лицевым скелетом (долихоцефалией); наличием высокого аркообразного неба и нарушения прикуса (прогнатии). Средняя длина тела при рождении у мальчиков с синдромом Марфана составляет 53 см, окончательный рост – 191 см; у девочек — соответственно 52,5 см и 175 см.

При синдроме Марфана отмечаются нарушение функции суставов (гипермобильность); деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная форма), деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, кифосколиоз, подвывихи и вывихи шейного отдела, спондилолистез), а также плоскостопие и протрузия вертлужной впадины.

Сердечно-сосудистая патология, доминирующая в клинической картине синдрома Марфана и часто определяющая его исход, проявляется дефектами структуры стенок сосудов эластического типа, особенно аорты и крупных ветвей легочной артерии, пороками развития клапанного аппарата и перегородок сердца. Изменения аорты у больных синдромом Марфана характеризуются прогрессирующим расширением ее восходящей части и клапанного кольца (дилатацией, аннулоаортальной эктазией) и аневризмами; поражение митрального клапана — миксоматозной дегенерацией створок, патологическим удлинением и разрывом створочных хорд, обызвествлением клапанного кольца. У плода с синдромом Марфана возможно формирование врожденных пороков сердца — коарктации аорты, стеноза легочной артерии, ДМПП и ДМЖП. Органические и функциональные изменения сердца и сосудов у больных синдромом Марфана часто сопровождаются нарушением ритма (наджелудочковой и желудочковой тахикардией, фибрилляцией предсердий) и развитием инфекционного эндокардита.

Самая неблагоприятная неонатальная форма синдрома Марфана проявляется в классическом варианте уже при рождении, приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности и летальному исходу на первом году жизни ребенка.

Для большинства случаев синдрома Марфана характерна патология органа зрения, включающая близорукость, вывих/подвывих (эктопию) хрусталика, уплощение и увеличение размера роговицы, гипоплазию радужной оболочки и цилиарной мышцы, косоглазие, изменение калибра сосудов сетчатки. Эктопия хрусталика при синдроме Марфана имеет двухсторонний характер, часто развивается в возрасте до 4-х лет и устойчиво прогрессирует, ухудшая зрительную функцию.

При синдроме Марфана наблюдается поражение других систем и органов: нервной (эктазия твердой мозговой оболочки, в т. ч. пояснично-крестцовое менингоцеле), бронхолегочной (спонтанный пневмоторакс, эмфизема легких, дыхательная недостаточность), кожи и мягких тканей (атрофические стрии), рецидивирующие паховые и бедренные грыжи, вывихи и разрывы связок, а также эктопия почек, опущение мочевого пузыря и матки, варикозное расширение вен и др.

Характерный для синдрома Марфана высокий выброс адреналина может способствовать постоянному нервному возбуждению, гиперактивности, а иногда развитию неординарных способностей и умственной одаренности.

Диагностика синдрома Марфана

Диагноз синдрома Марфана основывается на семейном анамнезе, наличии у больного типичных диагностических признаков по результатам физикального осмотра, ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологического и рентгенологического обследования, молекулярно-генетического анализа и лабораторных исследований.

За диагностические критерии синдрома Марфана берутся характерные изменения в различных системах и органах; главными (большими) из них считаются: дилатация корня/расслоение восходящей части аорты, эктопия хрусталика и эктазия твердой мозговой оболочки; килевидная/воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического лечения; отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему 1,05; сколиоз (> 20˚) или спондилолистез; ограничение разгибания в локтевом суставе (

Также применяются фенотипические диагностические тесты, определяющие соотношение кисть/рост (при синдроме Марфана > 11%); длину среднего пальца (> 10 см); индекс телосложения Варги – (масса тела, г/(рост, см)x2 – возраст, годы/100, должно быть

ЭКГ при синдроме Марфана позволяет определить нарушение ритма сердца, выраженную гипертрофию миокарда; ЭхоКГ — обнаружить клапанную регургитацию, увеличение размеров левого желудочка, пролапс митрального клапана, разрывы хорд, дилатацию аорты. На рентгенографии грудной клетки можно увидеть расширение корня и дуги аорты, увеличение размеров сердца; на КТ и МРТ сердца и сосудов — выявить дилатацию и аневризмы аорты.

Аортография показана при подозрении на аневризму и расслоение аорты. Наличие эктопии хрусталика уточняют с помощью биомикроскопии и офтальмоскопии; протрузию вертлужной впадины устанавливают методом рентгенографии тазобедренных суставов; эктазию твердой мозговой оболочки – МРТ позвоночника.

При синдроме Марфана определяется возрастание (в 2 раза и более) почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: глюкозоаминогликанов и их фракций. Метод прямого автоматического секвенирования ДНК позволяет провести генетическую идентификацию мутаций в гене FBN1.

Необходима дифференциальная диагностика с заболеваниями, внешне напоминающими синдром Марфана: гомоцистинурией, врожденной контрактурной арахнодактилией (синдромом Билса), наследственной артроофтальмопатией (синдромом Стиклера), MASS-синдромом, синдромами Элерса-Данлоса, Лойса-Дитца, Шпринцена–Голдберга, семейной эктопией хрусталика и др.

Лечение синдрома Марфана

Лечение и дальнейшее наблюдение пациентов с синдромом Марфана должно осуществляться группой специалистов: офтальмологом, кардиологом, кардиохирургом, ортопедом, генетиком, терапевтом.

Лечение больных с синдромом Марфана направлено на профилактику прогрессирования заболевания и развития осложнений, в первую очередь в сердечно-сосудистой системе. При диаметре аорты до 4 см назначаются β-адреноблокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы АПФ. Хирургическое лечение проводится при недостаточности клапанов сердца, пролапсе митрального клапана, значительном расширении (>5 см) восходящей части и расслоении аорты. Реконструктивные операции на аорте при синдроме Марфана, имеют высокий процент послеоперационной 5-ти и 10-ти летней выживаемости. При необходимости выполняют протезирование митрального клапана. У беременных с синдромом Марфана и выраженной сердечно-сосудистой патологией проводят досрочное оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. С целью профилактика инфекционного эндокардита и тромбозов после операционных вмешательств назначаются антибиотики и антикоагулянты.

При синдроме Марфана проводится коррекция зрения с помощью подбора очков и контактных линз, при необходимости – лазерное или хирургическое лечение катаракты, глаукомы, удаление смещенного хрусталика с имплантацией искусственного. При выраженных скелетных нарушениях может потребоваться хирургическая стабилизация позвоночника, торакопластика, эндопротезирование тазобедренных суставов. Применяются также патогенетическая коллагеннормализующая терапия, метаболическая и витаминотерапия.

Прогноз и профилактика синдрома Марфана

Прогноз жизни больных с синдромом Марфана определяется, в первую очередь, степенью сердечно-сосудистых изменений, а также поражений скелета и глаз. Имеется высокий риск осложненного течения, снижения продолжительности жизни (90-95% не доживают до 40-50 лет) и внезапной смерти. Своевременная кардиохирургическая коррекция при синдроме Марфана позволяет значительно увеличить продолжительность (до 60-70 лет) и улучшить качество жизни больных.

Больные синдромом Марфана должны находиться под постоянным врачебным наблюдением и регулярно проходить диагностическое обследование. При синдроме Марфана показан низкий или средний уровень физической активности, исключающий занятия контактными видами спорта, спортивные соревнования, изометрические нагрузки, подводное плавание. Женщинам детородного возраста с синдромом Марфана необходимо пройти медико-генетическое консультирование.