Хронический гепатит с латентная фаза

Хронический гепатит с латентная фаза

Г.И. Абелев. Что такое опухоль

Кафедра инфекционных болезней

ЛАТЕНТНЫЕ ФОРМЫ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В и C У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТA

Жданов Константин Валерьевич

Автореферат диссертации на соискание звания доктора медицинских наук

14.00.10 — инфекционные болезни

Материал предоставлен сайтом (www.infectology.ru/)

Результаты собственных исследований

Комплексные клинико-лабораторные и морфологические исследования позволили выявить некоторые закономерности скрытого течения HBV- и HCV-инфекций. Так, все инфицированные ВГВ, большинство из которых (70,2%) поступали на обследование после обнаружения HBsAg при сдаче крови в качестве доноров, считали себя «абсолютно здоровыми», никаких жалоб не предъявляли и ранее ВГ, как правило, не болели. При тщательном расспросе и выяснении эпидемиологического анамнеза было установлено, что пациенты гораздо чаще делали ссылки на возможное заражение при различных парентеральных вмешательствах (84,4%), чем при внутривенном введении наркотиков (11,4%), половых контактах с больными ГВ (2,1%) и, особенно, рождении от HBV-инфицированных матерей (2,1%). Полученные данные не совпадают с современной эпидемиологической характеристикой гемоконтактных вирусных гепатитов [Огарков П.И., 1996; Шахгильдян И.В., 1999; Шляхтенко Л.И. и соавт., 1999]. Вероятно, это связано с тем, что основная масса обследованных не располагала информацией об источниках инфекции в своих семьях, а специальные методы эпидемиологического расследования не входили в задачи настоящего исследования. Учитывая «расплывчатость» и неточность эпидемических предпосылок, а в некоторых случаях невозможность их определения, предполагаемую длительность инфекции удалось установить только у трети пациентов (34,7%). При этом в 48,6% она составила менее 3-х лет и в 51,4% — более 3-х лет.

При общеклиническом и ультрасонографическом обследовании было установлено, что латентные формы HBV-инфекции протекают бессимптомно или с минимальными невыраженными клиническими признаками. Однако при УЗИ органов брюшной полости в 56% случаев обнаруживались патологические изменения со стороны желчного пузыря в виде косвенных признаков хронического холецистита (28,4%) и его дискинезии (27,6%), что согласуется с результатами С.С.Бацкова (1995) и В.А.Ратникова (1999). С одной стороны, это подтверждает литературные данные о возможной внепеченочной репликации ВГВ [Апросина З.Г., 1998; Подымова С.Д., 1998], а с другой стороны, является свидетельством формирования хронической очаговой инфекции желчевыводящих путей.

При оценке средних значений биохимических характеристик наблюдались минимальное повышение активности АлАТ (71,1+11,0Е/л, норма 8-54) и незначительная диспротеинемия, характеризующаяся повышением относительного содержания g-глобулинов (20,2+0,4%, норма 12-18) и снижением альбуминов (50,7+0,6%, норма 52-65). Все остальные показатели оставались в норме.

Выявление специфических маркеров HBV-инфекции показало, что все обследованные являлись инфицированными ВГВ (у всех определялись HBsAg, анти-НВс при отсутствии анти-HBs), причем в 22,7% по наличию HBeAg и в 38,3% по наличию ДНК HBV в фазе активной вирусной репликации. Обнаружение в 45,4% анти-HBc IgM могло свидетельствовать, что почти половина пациентов находилась в острой стадии инфекции или в стадии реактивации.

С одной стороны, наличие минимальных биохимических изменений и активной вирусной репликации (в 23-38%) не соответствует ряду публикаций [Хазанов А.И. и соавт., 2000; Dragosics B. и соавт., 1987], поскольку в поле зрения исследователей довольно часто попадают доноры с нормальным уровнем трансаминаз . С другой стороны, полученные результаты согласуются с мнением других авторов [Евдокимова Т.В., 1990; Сычев А.В. и соавт., 1999] и свидетельствуют о большей разнородности пациентов с бессимптомной HBV-инфекцией.

Заслуживают внимания результаты, полученные при исследовании иммунного статуса у данной категории лиц. Так, на первый взгляд нормальные показатели количества основных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD57, CD20), циркулирующих иммунных комплексов, уровней неспецифических иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA), РТМЛ свидетельствуют об отсутствии количественной и функциональной недостаточности как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, которые могли бы привести к развитию иммунодефицитного состояния. Возможно, это объясняется неманифестным инфекционным процессом. Однако при более глубоком изучении иммунного статуса удалось установить достоверные различия при сравнении с группой здоровых лиц по спонтанной продукции клетками крови ИЛ-1b (946,7+365,9 пг/мл и 60,2+18,4 пг/мл, p 3-х баллов — 90,9+13,5% и 47,1+15,0%, p 0,05).

Таким образом, комбинированная противовирусная терапия по сравнению с монотерапией ИФН-a у больных с латентно протекающим ГС оказалась достоверно более эффективной не в период длительного лечения и сразу после его окончания, а в отношении достижения стойкого постоянного ответа.

Проведенный корреляционный анализ возраста больных, основных клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов, получивших 6-месячный курс противовирусной терапии, позволил установить сильную обратную достоверную взаимосвязь между эффективностью этиотропного лечения, с одной стороны, а также возрастом больных, степенью активности патологического процесса по шкале Кноделя, включая все его составляющие, и выраженностью фиброза, с другой стороны. В этой связи, а также учитывая высокую практическую значимость, нами была предпринята попытка на основе математико-статистических методов спрогнозировать эффективность противовирусной терапии у пациентов с ГС. В результате пошагового дискриминантного анализа удалось построить достоверную модель (p 0,05).

В процессе совершенствования диагностических алгоритмов, вопросов диспансерного наблюдения и военно-врачебной экспертизы военнослужащих с латентной HBV- и HCV-инфекцией на основании полученных результатов можно констатировать, что выявление HBsAg и анти-HCV должно быть показанием для углубленного обследования в условиях специализированного стационара с обязательным исследованием крови на активность АлАТ и маркеры вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, анти-HCVcore IgM, РНК HCV). При обнаружении цитолитического синдрома и/или репродукции возбудителей должна выполняться пункционная биопсия печени с целью определения степени активности и стадии патологического процесса, а также ДНК HBV или РНК HCV при отсутствии маркеров вирусной репликации в крови. Граждане с латентно протекающим хроническим гепатитом В или С с повышенным уровнем АлАТ и/или наличием в крови маркеров репликативной активности вирусов при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу, а также военнослужащие по призыву должны признаваться ограниченно годными к военной службе. При нормальных показателях АлАТ и отсутствии в крови маркеров активной вирусной репликации может приниматься экспертное решение о годности к военной службе с незначительными ограничениями и с последующим диспансерным наблюдением.

Гепатит С. Клиническая картина (фазы, симптомы, течение)

Отличительной особенностью заболевания, обусловленного вирусом гепатита С (ВГС), является многолетнее торпидное (вялотекущее, длительно не проявляющееся), латентное (скрытое) или малосимптомное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем, возможно, бурно финиширующее — с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы ВГС. Имеются отдельные данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения ВГС инфекции, вызванной вирусом с генотипом 1в.

Многолетнее течение ВГС инфекции можно разделить на три последовательные фазы — острую, латентную и реактивации.

Острая фаза большей частью остается нераспознанной. Самочувствие больных удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно не возникает повода для обращения за медицинской помощью.

Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в этой фазе может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки.

Через 7-8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения в крови АлАТ (аланинаминотрансфераза — фермент печени), знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия (реакция иммунной системы) с появлением в крови специфических антител наступает позже.

Сроки первичного выявления антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем — через 15-20 недель. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-ВГС — до 10% у больных ВГС с подтверждением диагноза обнаружением РНК вируса гепатита С (ВГС-РНК) в крови.

Острый гепатит регистрируется в 10-20%, относительно чаще при посттрансфузионном заражении (при переливаниях крови или ее продуктов), чем при спорадическом (случайном) инфицировании.

Указания о переливании крови и дате его проведения способствуют более целенаправленной оценке микросимптомов и биохимических сдвигов, позволяют уточнить продолжительность инкубации. Большей частью она составляет 7-8 недель с возможными колебаниями от 3-4 недель до 4-6 месяцев и больше.

Клиническая симптоматика вирусного гепатита С — скудная. Больные отмечают

  • слабость,
  • вялость,
  • быструю утомляемость,
  • ухудшение аппетита,
  • снижение толерантности к пищевым нагрузкам,
  • иногда ощущение тяжести в правом подреберье.

Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью значительная с превышением нормы в 5-10 раз и больше.

При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции. Методом ПЦР в крови обнаруживается ВГС-РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти-ВГС.

Вирусный гепатит С в острой фазе, латентный (скрытый) или клинически манифестный (явно проявляющийся), может закончиться выздоровлением с элиминацией (удалением) вируса.

Этому большей частью соответствует и нормализация АлАТ. Однако, соотношение между результатами динамического контроля за ВГС-РНК и АлАТ далеко не абсолютно. Нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения ВГС-РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ, сама по себе, при отсутствии контроля за ВГС-РНК не характеризует окончание инфекционного процесса.

Динамика анти-ВГС в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов (полностью выздоровевших) после острой фазы гепатита С — не много. У значительно большей части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием (постоянным наличием) инфекционного процесса.

Фульминантный (внезапно и быстро развивающийся) гепатит регистрируется преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань), в Европе и США — крайне редко, что, по-видимому, связано с генотипическими различиями вирусного гепатита С (Ohnishi H. et al., 1993). Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант гепатита С, с несколько менее быстро развивающейся печеночной недостаточностью.

Латентная фаза соответствует персистирующему течению ВГС-инфекции с сохранением вирусемии (циркуляции вируса в крови) при полном или неполном отсутствии клинических проявлений (субклиническая или безжелтушная формы).

Продолжается латентная фаза многие годы, до 20-30 лет. В течение этого периода инфицированные лица в большинстве своем считают себя здоровыми, жалоб не предъявляют. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Селезенка не увеличена. Периодически повышается АлАТ, степень увеличения относительно меньшая, чем в острую фазу.

Количественное содержание ВГС-РНК в крови (вирусная нагрузка) несколько снижается. Результаты индикации анти-ВГС могут быть разными, периодически они исчезают (фаза, так называемого «окна»), затем появляются вновь. Это в значительной мере связано с их малым содержанием, трудностью выявления низких концентраций.

Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных (случайных, развивающихся на фоне основной болезни) заболеваний.

Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной стадии вирусного гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием ВГС-РНК.

Хронический гепатит представляет основную клиническую форму ВГС инфекции. Регистрируется преимущественно у взрослых. Частота хронизации может достигать 75-80%. Преимущественно формирование хронического ВГС установлено у алкоголиков, особенно при инфицировании ВГС-1в. Эти данные подтверждают определяющее значение ВГС-инфекции при формировании хронических болезней печени.

Хронический гепатит нередко дебютирует гиперферментемией, стабильной или чаще перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни.

При клинически манифестной фазе особенно характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание.

Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки.

Эта фаза заболевания протекает преимущественно без желтухи. Иногда отмечается повторный субфебрилитет (незначительное повышение температуры тела). Характерны обострения, всегда знаменующиеся дальнейшим повышением АлАТ. Причем колебания АлАТ в известной мере корреллируют с уровнем вирусемии.

В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается, однако нормального уровня не достигает. В литературе приводятся указания о закономерном увеличении содержания гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ). Закономерно повышается содержание гаммаглобулина. Результаты индикации анти-ВГС стабильно положительны.

В клинической картине хронического ВГС, по аналогии с ВГВ, следует учитывать возможность развития и многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны такие случаи внепеченочных проявлений вируса гепатита С, как

  • васкулиты,
  • мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит,
  • криоглобулинемия,
  • полимиозит,
  • пневмофиброз,
  • плоский лишай,
  • синдром Шегрена,
  • поздняя кожная порфирия,
  • увеит,
  • кератит.

Особое внимание в литературе привлекла ассоциированная с ВГС апластическая анемия, которая выявляется при длительном течении ВГС-инфекции и может приобретать тяжелое течение, относительно чаще регистрируется в Японии.

Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим ВГС (по некоторым исследованиям — до 50%). В США число больных циррозом печени, вызванным ВГС, составляет, примерно, 15 000 человек в год, что существенно больше, чем при хроническом ВГВ.

К циррозу печени может привести хронический ВГС, вызванный разными генотипами. Установлена преимущественная частота развития цирроза при вирусном гепатите С, вызванном вирусом с генотипом 1в.

В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности, хронического алкогольного поражения печени.

Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени имеет также контроль за анти-ВГС NS4. В группе больных с положительными результатами индикации этих антител цирроз печени регистрировался чаще, чем при их отсутствии. Из неспецифических показателей, как и при хроническом ВГВ, прогностическое значение имеет констатация повышения АсАТ с увеличением коэффициента АсАТ/АлАТ.

ВГС-цирроз печени по своей характеристике не активный, в течение многих лет остается компенсированным. Так, даже при 15-летнем наблюдении, признаки портальной гипертензии были установлены только у 9% больных. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных ВГВ и ВГD. У многих больных ВГС-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени.

Другие публикации:  Вылечить простуду по комаровскому

Вирусный гепатит С представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира доля ВГС инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75%.

Остается невыясненным механизм карциногенеза при ВГС-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия ВГВ. ВГС не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов. Вместе с тем, как было отмечено, именно интеграция вируса представляет ключевое звено карциногенеза при ВГВ-инфекции, инициирующее дисплазию и последующее перерождение печеночных клеток.

ВГС не содержит X гена и трансактивируемого фактора роста (TGFа), также играющих важную роль в процессах малигнизации при хронической ВГВ-инфекции.

Наконец, у больных ВГС-гепатокарциномой, также в отличие от ВГВ-инфекции, вирус локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах, не отмечено и накопление a-фетопротеина.

Эти данные послужили даже основанием допустить, что ВГС принадлежит не самостоятельная, а вспомогательная роль кокарциногена. Действительно, у больных хроническим гепатитом и циррозом печени нередко выявляется сочетание маркеров обоих вирусов. Причем доказано, что ассоциация ВГВ/ВГС чаще приводит к гепатокарциноме, чем каждый из вирусов в отдельности.

Согласно материалам VIII конгресса по вирусным гепатитам, среди больных хроническими гепатитами при индикации маркеров ВГС гепатокарцинома регистрируется в 10%, ВГВ — в 15%, а в сочетании ВГВ/ВГС — в 27%.

Близость эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяет значительную частоту сочетанного развития ВГС- и ВГВ-инфекции.

Сочетанная инфекция с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих наркотики с внутривенным введением. Этим определилась и преимущественная регистрация микст-гепатита у мужчин молодого возраста.

Клинические и сероэпидемиологические данные у большей части больных свидетельствовали о наслоении ВГВ на предшествовавшую ВГС-инфекцию или о сочетанном заражении.

При ВГС/ВГВ микст-гепатите у небольшой части больных выявлялись и маркеры ВГD. Клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствовали ВГВ-моноинфекции. В острую фазу микст-гепатиту относительно чаще соответствовало более манифестное течение. При хроническом течении микст-гепатита отмечалась преимущественная частота малигнизации.

Вместе с тем, показатели хронизации при остром ВГС/ВГВ микст-гепатите и остром ВГС были близкими. Это позволяет допустить скорее независимость ВГС- и ВГВ-инфекционных процессов, чем их взаимное потенцирование.

Вирусы гепатитов поражают прежде всего печень, почему болезнь и получила своё название : hepatitis (лат.) — воспаление печени . Путь передачи обоих вирусов — парентеральный, то есть через кровь и половым путём. Если раньше самой распространённой причиной заражения было переливание крови, то в настоящее время инфицирование чаще всего происходит в группах высокого риска (проститутки, наркоманы).

Какой из гепатитов опаснее — В или С? Ответить можно только по-одесски — оба.

Гепатит В встречается гораздо чаще протекает более остро, но чаще всего заканчивается без осложнений. Последнее мало утешает те 10% больных, у которых болезнь переходит в хроническое течение, а при хроническом гепатите, в свою очередь, в 1 % случаев развивается цирроз и первичный рак печени.

Гепатит С называют «убийцей с мягкими лапами». Протекая не столь остро, как гепатит В, он переходит в хронический процесс в 30-70% случаев. Цирроз печени развивается у 10-30% больных, велик процент первичного рака печени.

Рис.1 Расспространенность гепатита С

Специфического лечения гепатитов не существует, терапия интерфероном (при гепатите С), крайне дорогостояща и недостаточно эффективна.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С содержит однонитевую РНК и относится к семейству флавивирусов. Электроннооптических изображений вируса гепатита С не существует, это связано с низким содержанием вируса в крови. По понятным причинам не может быть и фотографий, сделанных с помощью светового микроскопа. Вирус идентифицирован и охарактеризован молекулярно-биологическими методами.

Однонитевая РНК вируса содержит около 10.000 нуклеотидов. Идентифицированы три структурных белка: структурный белок нуклеокапсида (белок C), а также — мембранный (белок М) и поверхностный (белок E). Белки обладают сходными антигенными свойствами, поэтому их общим маркером являются иммуноглобулины анти-HCV-core-Ig . Выделены также 5 неструктурных (NS) белков, принимающие участие в репликации вируса.

Диагностика гепатита C

Обнаружение антигена .

Непосредственное обнаружение антигена в крови не представляется возможным. Это обусловлено малым количеством вирусных частиц в сыворотке больного, не превышающим 10 5 /мл, что ниже предела чувствительности иммунологических методов.

В скрининговых исследованиях используют метод ИФА для определения суммарных (IgM+IgG) анти-HCV или анти-HCV класса IgG. В качестве подтверждающих тестов применяют иммуноблот на основе рекомбинантных и синтетических пептидов. Для уточнения стадии заболевания существуют тест-системы для определения анти-HCV класса IgM, а также анти-NS-IgG (антитела к не-структурным белкам) . В типичных случаях анти-HCV появляются в конце инфекционного процесса, т.е. через 4 — 9 мес. после заражения. Однако, в некоторых случаях антитела обнаруживались уже на 2 — 4 неделе после переливания заражённой крови , а в других случаях сероконверсия происходила через год после заражения . В соответствии с тенденцией гепатита С к хронизации — антитела обнаруживаются в течение длительного периода. Учитывая задержку в выработке антител, отрицательный результат исследования на анти-HCV не исключает инфекционности сыворотки. В то же время, все сыворотки, в которых была обнаружена РНК вируса гепатита С, оказались «заразными».

HCV-RNA (определение РНК вируса гепатита С ).

РНК вируса гепатита С может быть обнаружена в сыворотке крови или в биоптате печени с помощью ПЦР с обратной транскрипцией. Теоретически чувствительность ПЦР позволяет определить одну (!) вирусную частицу в пробе. Существующие в настоящее время тест-системы ПЦР позволяют не только выявлять наличие вируса гепатита С, но и устанавливать его тип, определяя тем самым тактику и прогноз лечения.

Фазы течения заболевания гепатитом С и результаты лабораторного исследования

Острая фаза

Инкубационный период длится в среднем 6 — 8 нед. (от 2 — 4-х недель до 4 -6 месяцев и более). В этот момент регистрируется первый пик повышения печёночных ферментов. Сероконверсия наступает через 15 — 20 нед. (варьирует от 5 до 50 недель) от момента заражения. Анти-HCV класса IgM обнаруживают на 3 — 4 недели раньше, чем анти-HCV класса IgG. РНК вируса с помощью ПЦР определяется через 1 — 3 недели после инфицирования.

Критерии острой фазы:

наличие «точки отсчета» по данным эпиданамнеза:

синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом;

повышение уровня печеночных ферментов;

обнаружение анти-HCV-IgM и нарастание их титров при динамическом наблюдении:

выявление анти-HCV-core-IgG с нарастанием титров в динамике:

определение РНК ВГС.

Признаки благоприятного исхода острого гепатита С с выздоровлением

указание на острую стадию в анамнезе;

отсутствие клинических проявлений;

анти-HCV-IgM исчезают в ранние сроки;

регистрируется стойкое отсутствие РНК ВГС;

анти-HCV-IgG продолжают циркулировать в крови годы.

Желтуха является хорошим прогностическим признаком, а длительная циркуляция анти-HCV-IgM (более 2-х мес.) — плохим, свидетельствующим о возможной хронизации процесса.

Соответствует хроническому персистирующему гепатиту при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Может продолжаться многие годы, в среднем 15-20 лет. Важно отметить существенные отличия хронического носительства вирусного гепатита В (ВГВ) и вирусного гепатита С (ВГС). Латентная (скрытая) стадия ГС является предстадией фазы реактивации инфекционного процесса с развитием клинических проявлений хронического гепатита. В то время как хроническое носительство HBsAg (при отсутствии повторного инфицирования), крайне редко предшествует обострению хронического ГВ.

Критерии латентной фазы:

наличие в анамнезе указаний на острую стадию:

отсутствие клинических проявлении;

анти-HCV-IgG как к С-протеину, так и к неструктурным белкам (NS3 NS4, NS5 в высоких титрах

анти-HCV-IgM и РНК ВГС не обнаруживаются либо (учитывая характерную черту ВГС — «волнообразность) выявляются в низких концентрациях во время обострения инфекции;

во время обострения могут незначительно повышаться и уровни печёночных ферментов.

Важнейшим критерием оценки хронического ВГС является динамический контроль за анти-HCV IgM. Они всегда регистрируются в фазу обострении

Критерии перехода в фазу реактивации:

наличие в отдаленное анамнезе указаний на острую фазу

появление клинических признаков хронического гепатита,

повышение уровня печеночных ферментов,

закономерное обнаружение в высоких титрах анти-HCV IgG к core и NS.

обнаружение анти-HCV IgM преимущественно в высоких титрах

определение РНК ВГС

Типичные сочетания маркеров гепатита C и соответствующее клиническое значение (диагноз)

Интерпретация результатов ИФА

Возможно, острый гепатит С

2. Стадия перехода в ХГС (латентную фазу)

2. Латентная фаза ХГС

1. Обострение в латентную фазу ХГС

2. Фаза реактивации

Критерии разграничения фаз заболевания необходимо рассматривать только в совокупности и в динамике, так как близкие результаты разовых исследований могут соответствовать как острой, так и хронической стадии инфекционного процесса. Важное значение имеет предположительный учёт давности болезни.

Вспомогательные методы диагностики и контроля лечения гепатитов.

Печень выполняет в организме многочисленные задачи, она — «рекордсмен» по количеству выполняемых функций. Инфекционные гепатиты, нарушая функции печени, вызывают изменения практически всех лабораторных показателей состояния организма. Некоторые из этих изменений неспецифичны, т. е. возникают и при других заболеваниях. Есть и признаки, характерные именно для вирусных гепатитов (ВГ). Так, возникающее при ВГ массивное повреждение клеток печени — гепатоцитов — влечёт за собой выход в кровь содержащихся в этих клетках ферментов. Содержание аланиламинотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) при остром гепатите возрастает в крови в десятки раз, причём преобладает возрастание АлАт — это характерный признак гепатита. Активность аминотрансфераз увеличивается ещё до возникновения желтухи — пожелтения кожных покровов и слизистых, что делает выявление АлАт и АсАт ценным диагностическим признаком. Нарушается также т.н. пигментный обмен — возрастает количество билирубина (именно его избыток, откладываясь в тканях, и даёт желтушность). Следует отметить, что при вирусных гепатитах возрастает, в основном, содержание т.н. прямого билирубина; это отличает их от других заболеваний печени. В моче ещё в дожелтушном периоде увеличивается количество уробилиногена (которое легко определяется с помощью тест-полосок, что делает этот метод очень ценным для экспресс-диагностики в очагах вирусного гепатита).

При хронических гепатитах ценным методом является цитологическое исследование материала, полученного при биопсии печени. Этот метод позволяет оценить степень и характер повреждения клеток печени

Хронический гепатит с латентная фаза

Хронический гепатит — клинико-морфологический синдром, который вызывается различными причинами и характеризуется определенной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Согласно Международной классификации болезней, термином «Хронический гепатит» (ХГ) обозначают такие диффузные воспалительные заболевания печени, при которых клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются 6 и более месяцев [2, 6, 8, 9].

Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Одну группу составляют вторичные реактивные гепатиты, возникающие на фоне хронических заболеваний желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Они протекают с преимущественной воспалительной реакцией не паренхимы, а мезенхимы печени. К вторичным относятся и очаговые гепатиты, в частности, связанные с развитием гранулематозного процесса в печени при некоторых инфекциях и инвазиях. Эти гепатиты отдельного лечения не требуют, их динамика определяется характеристикой основного заболевания.

Особого внимания требует другая группа хронических диффузных гепатитов с развитием воспалительных изменений в паренхиме печени, протекающих как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они, собственно, и рассматриваются как хронические гепатиты [9]. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.

К группе ХГ неинфекционной природы относятся аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, алкогольные и лекарственные поражения печени, желтуха беременных, токсический гепатит у наркоманов и другие. Однако основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые гепатотропными вирусами В, С, D. Не исключается возможность хронизации процесса и при острых вирусных гепатитах F и G (табл. 8.1. [показать] ).

Имеются сведения о развитии хронического гепатита под воздействием нового гепатотропного вируса — ТТV (Transfusion Transmitted Virus)[5]. Открытие сывороточных и тканевых маркеров HBV, HCV, HDV подтвердило неразрывную прямую связь острых вирусных гепатитов (ОВГ) с ХГ и циррозом-раком.

С 1968 г. в клинической практике используется классификация ХГ, в основу которой положен морфологический принцип (Гавана, 1968) [2, 6]. Эта классификация представлена следующими вариантами ХГ.

  1. Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Его морфологические критерии: воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах; расширение портальных трактов; сохранение дольковой структуры печени.
  2. Хронический активный гепатит (ХАГ). При ХАГ выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов. Фиброзные тяжи и воcпалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают архитектонику печени. Изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия. Помимо ступенчатых некрозов, выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы. Появление узловой регенерации свидетельствует о формировании цирроза печени.
  3. Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ). Характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой.

Морфологическая классификация хронических гепатитов в свое время была целенаправленно разработана для отграничения больных с признаками ХАГ аутоимунной природы от больных с ХПГ разного происхождения. Такое разграничение было принципиально важным для установления показаний к назначению глюкокортикостероидов. Морфологические критерии классификации были распространены на все группы больных ХГ, в том числе и вирусными.

В последние годы настоятельную необходимость пересмотра классификации ХГ поддержали Всемирная ассоциация по изучению печени (1989), Европейский и Всемирный конгрессы гастроэнтерологов (1988, 1994). Были приняты рекомендации отказа от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза — ХАГ, ХПГ, как не характеризующих, не обосновывающих терапевтическую тактику врача.

Новая классификация ХГ, предложенная на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в 1994 г. в г. Лос-Анжелесе, в отличие от предыдущих классификаций требует по возможности указания в диагнозе этиологического фактора [6, 12, 13]. Выявление этиологических факторов развития ХГ имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наряду с этим рекомендуется отмечать и степень активности патологического процесса, которая устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и выраженности морфологических изменений по результатам гистологического исследования биоптатов печени.

Другие публикации:  Кондиционер спрей для волос глис кур

Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза, угрозы малигнизации.

Вирусная этиология ХГ признается всеми исследователями, значение медикаментов и алкоголя в развитии ХГ подвергается сомнению, а некоторые авторы отрицают их роль, основываясь на неясности возможных механизмов хронизации процесса в печени [1, 3, 5, 8, 10, 11, 15]. В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анжелес, 1994) предлагается выделять следующие ХГ:

  • хронический гепатит В;
  • хронический гепатит С;
  • хронический гепатит D;
  • хронический вирусный гепатит неизвестного типа;
  • аутоиммунный гепатит;
  • хронический медикаментозный гепатит;
  • криптогенный (идиоматический) хронический гепатит.

Ряд других заболеваний печени может иметь клинические и гистологические черты ХГ:

  • первичный билиарный цирроз;
  • болезнь Вильсона-Коновалова;
  • первичный склерозирующий холангит;
  • альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени.

Включение этих заболеваний печени в данную группу связано с тем, что они протекают хронически, а морфологическая картина имеет много общего с аутоиммунным и хроническим вирусным гепатитами.

При подозрении на наличие у больного хронического гепатита у врача всегда возникает ряд проблем, наиболее важными из которых являются следующие:

  • установление этиологического фактора;
  • уточнение клинико-морфологической формы болезни;
  • выявление осложнений и сопутствующих заболеваний;
  • подбор адекватной терапии.

Алгоритм диагностического поиска ХГ приведен на рис. 8.1.

Патологию печени необходимо прежде всего заподозрить при жалобах больного на немотивированные:

  • общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности (астеновегетативный синдром);
  • тошноту, чувство горечи и сухости во рту, снижение аппетита, неустойчивый стул, вздутие живота, похудание (диспептический синдром);
  • тупую боль в правом верхнем квадранте живота и в подложечной области, возникающую после еды, физической нагрузки и переохлаждения (абдоминальный болевой синдром);
  • длительную или перемежающуюся боль в суставах без их деформаций и ограничений объема движений (суставной синдром);
  • периодическую или длительную лихорадку неясного генеза (лихорадочный синдром);
  • кровотечения из носа, десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии (геморрагический синдром);
  • зуд кожи, потемнение мочи, осветление кала, стойкую или перемежающуюся желтуху, дерматит (кожно-желтушный синдром).

При объективном обследовании обращают внимание на желтушность склер и кожи, отмечают следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы, петехии и экхимозы, «печеночные» ладони, телеангиэктазии. Наличие гепатомегалии, пальпаторная болезненность печени и спленомегалия являются важными симптомами ХГ. Все это в целях диагностики требует комплексного обследования: лабораторных биохимических и иммунологических тестов для оценки функционального состояния печени; для этиологической расшифровки заболевания и установления фазы вирусной инфекции — выявление серологических маркеров вирусов гепатитов; УЗИ с чрезкожной биопсией печени, с последующим гистологическим исследованием пунктата для уточнения диагноза и определения степени активности иммуно-воспалительного процесса, а также стадии развития заболевания.

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Клинические проявления хронического вирусного гепатита (ХВГ) в типичных случаях слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются не замеченными клиницистами. Часты случаи прогрессирования гепатита вплоть до цирроза, когда не наблюдается никаких признаков заболевания печени.

Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазия и спленомегалия встречаются значительно реже, за исключением аутоиммунного гепатита, тяжелого варианта течения ХВГ или цирроза печени.

Диагноз вирусного гепатита в современных клинических условиях без уточнения его этиологии неправомерен. В последние годы задача этиологической диагностики усложнилась в связи с дополнительным выделением вирусных гепатитов F, G, ТТV. Кроме этого, строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микст-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микст-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GВV-С, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и другие.

При установлении микст-гепатита важно оценить фазу развития каждой инфекции, установить острое или хроническое ее течение и таким образом разграничить ко- и суперинфекцию. Ко-инфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфекция — наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание.

Важное значение в диагностике вирусных гепатитов имеет определение манифестности инфекционного процесса (табл. 8.2 [показать] ).

Клинически манифестные формы диагностируются на основании выявления у больных симптомов, характерных для вирусных гепатитов, и лабораторных данных.

Субклинические формы устанавливаются при полном отсутствии клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночноспецифических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также характерными, обычно нерезко выраженными, патоморфологическимн изменениями в печени.

Инаппаратная форма (вирусоносительство) устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и биохимических (нормальные показатели АлАТ) признаков развития инфекционного процесса. Истинное, так называемое «здоровое», вирусоносительство всегда непродолжительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов — более 6 мес, по существу, соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии.

Наряду с этим в зависимости от преобладающего патологического механизма определяют развитие желтушной или безжелтушной формы вирусных гепатитов. Природа желтухи при гепатитах неоднородна, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов либо присоединением холестаза.

Оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах является важнейшим критерием, определяющим прогноз заболевания. Разграничивают острое (циклическое или прогредиентное) течение и хроническое. Острое циклическое — представляет оптимальный вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1-1,5 мес, прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма. Этот вариант характеризует благоприятный исход и выздоровление.

Острое прогредиентное течение прогностически менее благоприятно. Фаза активной репликации вируса сохраняется в течение 1,5-3 мес.; У определенной части больных происходит трансформация острого гепатита в хронический.

Установление прогредиентного течения инфекционного процесса при сывороточных гепатитах требует обязательного контроля за специфическими маркерами возбудителей, причем теми из них, которые характеризуют репликативную активность вируса — вирусной ДНК (РНК), антигенными маркерами. Контроль за неспецифическими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, в частности АлАТ, сам по себе для этой цели недостаточен. Динамика этих показателей позволяет оценить ход репаративных процессов в печени, их завершенность или незавершенность, но не характеризует течение инфекционного процесса.

Хроническое течение устанавливается при продолжении инфекционного процесса с отсутствием санации организма на протяжении 6 мес и больше.

Хронический гепатит В

Во всем мире насчитывается более 300 млн лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Согласно данным мировой статистики, HBV-инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения.

Хронический гепатит В чаще всего развивается у больных с прогредиентным течением острого гепатита В, сочетающегося с дискордантно высокой репликaтивной активностью HBV, и реже с первичной хронизацией HBV-инфекцин [9] (рис. 8.2.).

При хроническом гепатите В следует выделять два варианта — с высокой и низкой репликативной активностью вируса. Наличие НВеАg в крови спустя б мес и дольше от начала болезни подтверждает развитие хронического гепатита В с высокой репликативной активностью (НВеАg-позитивный хронический ГВ). Наличие репликации оказывает решающее влияние на выбор тактики лечения. Наступление к этому времени сероконверсии с прекращением свободной циркуляции НВеАg и появлением анти-НВе при сохранении НВs-антигенемии характеризует развитие хронического гепатита В с низкой репликативной активностью (НВеАg-негативный хронический ГВ).

Согласно принятой классификации, при последнем варианте предусмотрено дополнительное его разграничение в зависимости от уровня АлАТ. Нормальные или близкие к норме показатели АлАТ соответствуют персистирующему течению HBV-инфекнии с интеграцией вируса с геномом гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегративный тип хронического гепатита В). Сохранение высокого уровня АлАТ при отсутствии признаков активной HBV-инфекции требует исключения присоединения других вирусов гепатотроппого действия (интегративный микст-гепатит В+С, В+D, В+A и др.). Цитолиз гепатоцитов с повышением активности АлАТ может быть обусловлен отягощением преморбидного фона, развитием HBV-инфекцни у алкоголиков, наркоманов, ВИЧ-инфицированных, повторными приемами некоторых лекарственных средств и др. Критерии разграничения репликативного и ннтегративного типов хронического гепатита В приведены в табл. 8.3 [показать] .

Данные критерии большей частью позволяют разграничить репликативный и интегративный варианты хронического гепатита В. Однако классификационные критерии не всегда бывают абсолютными и требуют уточнения. Так, отсутствие в крови НВеАg может соответствовать штамму HBV, лишенному способности синтезировать НВеАg (HBVе-штамм). К особенностям хронического гепатита В, вызванного HBVе-штаммом, следует отнести: отсутствие клинического улучшения при наступлении сероконверсии НВеАg-анти-НВе, сохранение повышенного уровня АлAТ при исключении микст-гепатита, обнаружение в крови HBV-ДНК, нередко в высокой концентрации более 50 пг/50 мкл. Такой вариант хронического гепатита В может быть обозначен как НВеАg-негативный гепатит, протекающий с сохранением репликативной активности. Интегративный тип хронического гепатита В, как более поздний и более стабильный, регистрируется чаще, чем репликативный.

В классификации хронического гепатита В раздельно выделяют клинически манифестные формы и латентную — хроническое носительство НВsАg. Диагностика хронического носительства основывается на выявлении длительной НВs-антигенемии, продолжающейся не менее 6 мес, при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений HBV-инфекции. Концентрация НВsАg у носителей колеблется в широких пределах от 1 до 20 нг в 100 мкл крови. У хронических носителей НВsАg в крови часто обнаруживаются антитела к НВcAg класса G. У хронических носителей с высоким содержанием НBsAg в крови обнаруживаются НВeАg и HBV-ДНК, характеризуя сохраняющуюся репликативную активность вируса.

НВеАg-негативные носители НВsАg в своей массе представляют существенно меньшую потенциальную опасность заражения. Вместе с тем нельзя не учитывать, что среди них могут оказаться лица с мутантным е-минус штаммом HВV. У таких носителей методом ПЦР в крови обнаруживается высокое содержание HBV-ДНК, что подтверждает их потенциальную возможность явиться источником заражения.

Первичнохронический гепатит в основном соответствует врожденному гепатиту В новорожденных с перинатальным заражением от инфицированной матери. При перинатальном пути заражения первичнохронический гепатит В развивается у 90% детей. По данным С. Н.Соринсон (1998), безжелтушпые или стертые желтушные формы гепатита В у наркоманов следует расценивать как первичнохроническнй гепатит, обусловленный глубоким подавлением иммунного ответа.

Хронический гепатит В должен рассматриваться как потенциально обратимый. При рациональной системе лечения, а иногда и спонтанно, у части больных наблюдается полное исчезновение вирусных антигенов в крови. Сохраняющиеся при этом антитела — анти-НВс класса IgG, анти-НВs — свидетельствуют лишь о перенесенном в прошлом гепатите В, что соответствует понятию HBV-пастинфекции.

Особую-группу представляют больные хроническим гепатитом В, у которых сформировался цирроз печени. В свое время Е.М.Тареев (1982) подчеркивал, что хронический гепатит должен рассматриваться как промежуточное звено между острым сывороточным гепатитом и циррозом печени, а в значительной мере и гепатоцеллюлярной карциномой.

Критерии диагностики хронических форм гепатита В принципиально те же, что и острых. Специфические маркеры HBV имеют решающее значение и в диагностике хронических форм гепатита В. Диагноз хронического гепатита В репликативного типа подтверждают стабильная циркуляция НВеАg, обнаружение HBV-ДНК в высоких концентрациях (более 50 пг/50 мкл), выявление в сыворотке крови анти-НВс класса не только G, но и М, в относительно меньшей концентрации. Сохраняющаяся циркуляция анти-НВс IgМ, особенно в значительной концентрации, в определенной степени соответствует индексу высокой активности патоморфологических изменений печени. Из дополнительных серологических тестов для хронического гепатита В, протекающего с высокой активностью репликации, характерно также обнаружение антител к HBV-полимеразе и повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов НВеАg-анти-НВе.

Хронический гепатит интегративного типа протекает с персистирующей НВs-антигенемией разной концентрации при отсутствии НВеАg. HBV-ДНК в низкой концентрации (менее 50 пг/50 мкл) в ремиссию может отсутствовать. Закономерно выявляются анти-НВе, большей частью в стабильно низких титрах без тенденции к их нарастанию. Анти-НВс обнаруживаются в основном класса G, анти-НВс IgМ чаще отсутствуют или выявляются в небольших количествах (табл. 8.4 [показать] ).

Анти-НВs, а равно анти-рrе-S1 и анти-рrе-S2, при хроническом гепатите В репликативного и интегративного типов отсутствуют, подтверждая незавершенность инфекционного процесса.

Хронический гепатит D

Гепатит D (ГD) был описан в 70-е годы. Особая актуальность HDV-инфекции определяется тем, что HDV высокопатогенeн, и именно при ГD с наибольшей частотой, сравнительно со всеми другими вирусными гепатитами, развиваются фульминантный гепатит и цирроз печени, которым присуща высокая летальность.

Важнейшей особенностью характеристики HDV является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса. При этом условии становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника играет HBV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из НВsАg, и встраивается HDV.

Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию HDV/HBV-коинфекции. Другим вариантом является внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HbsAg. Это называют HDV/HBV-суперинфекцией.

HDV-инфекция может иметь самое разное течение — субклиническое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заражения, полноценности иммунного ответа и др. Различные варианты течения HDV-инфекции приведены на рис. 8.3 [9].

Хронический гепатит чаще развивается при HDV/HBV-суперинфекции и регистрируется у 60-70% больных, преимущественно хронических носителей HbsAg. Протекает неоднозначно — от клинически латентных вариантов, устанавливаемых по индикации маркеров HDV, до манифестных с нередко прогрессирующим течением.

Клинически манифестные формы характеризуются прогрессирующим течением, близким к хроническому репликативного ГВ. Хронические носители HbsAg, ранее вполне компенсированные, начинают испытывать быструю утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. При объективном исследовании выявляются гепатомегалия и увеличение селезенки. Увеличение селезенки может протекать с признаками гиперспленизма. Отличием хронического ГD от хронического ГВ является отсутствие внепеченочной репликации вируса в моноцитах и других клетках.

Другие публикации:  Прививки от гриппа обязанность или право

Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность.

При хроническом гепатите D в крови обнаруживаются анти-HDV классов М и G. В отличие от острого гепатита, характерно длительное сохранение HDV-РНК разной концентрации, сочетающееся с повышением активности АлАТ. НDАg в крови большей частью отсутствует. Однако его удается обнаруживать в биоптатах печени методом иммунофлуоресценции, особенно в фазу обострения, что обычно сопровождается более выраженным повышением активности АлАТ. Установлена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что подчеркивает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

Сочетанная индикация маркеров HDV и HBV имеет решающее значение в диагностике HDV/HBV-коинфекции и суперинфекции. Такой анализ позволяет разграничить развитие HDV/HBV микст-гепатита от гепатита D острого или хронического течения.

Основным критерием подтверждения активной продолжающейся HDV-инфекции является обнаружение в сыворотке крови анти-HDV IgМ. При исследовании биоптатов печени выявляют HDAg (в сыворотке крови обнаруживается крайне редко). Выявление в крови анти-HDV класса G, а также суммарных анти-HDV, при отрицательных результатах индикации анти-HDV класса М и HDV-РНК, стабильно нормальных показателях активности АлАТ — соответствует прекращению активной репликации вируса и характеризуется как HDV-пастинфекция.

Индикация HDV-РНК дополняет контроль за антительными маркерами вируса. Методом ПЦР вирусная РНК закономерно обнаруживается в крови при всех вариантах HDV-ко- и суперинфекции. Соответственно, индикация HDV-РНК в крови и биоптатах печени, особенно с учетом ее количественного содержания, является важнейшим методом диагностики разных вариантов гепатита D и оценки активности инфекционного процесса.

Хронический гепатит С

По сравнению с другими возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом (рис. 8.4). Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

Важной отличительной чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой заменяемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: I а, I в, 2 а, 2 в и 3 а.

Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста — 1 в.

Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 8.5).

Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12-14 лет, цирроз печени — через 15-18 и гепатокарцинома — спустя 23-28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.

Острая фаза может протекать субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаше, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-РНК методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса.

При посттрансфузионном гепатите С HCV-РНК обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCV соrе, сначала IgМ и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15-20 недель после заражения. Анти-HCV NS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5-10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8-10 неделе (возможны колебания от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия — чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже — постоянная.

Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-РНК, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.

Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-РНК и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCV соrе IgМ исчезают в ранние сроки, а анти-HCV соrе IgG продолжают циркулировать в крови в течение 1-4, реже 10-15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15-20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекцип с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCV в 2 раза больше, чем носителей HbsAg. Носительство НВsАg преимущественно регистрируется у мужчин, а HCV (с нормальными показателями активности АлАТ) — чаще у женщин.

Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15-20 лет. Незначительная часть этих больных периодически отмечает быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми. Из лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень гипертрансаминаземии значительно меньше, чем в острую фазу гепатита С, чаще в 1,5-2 раза. Примерно у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ.

Предложен новый неспецифический диагностический тест — осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность.

В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCV IgG. Анти-HCV класса IgM, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

Фаза реактивации чаше отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-РНК, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCV IgМ. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к соrе-Аg должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCV соrе класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV соrе G/М отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-РНК. Установлены преимущественные темпы прогрессировання фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

В клинической картине хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоиитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

При ретроспективном исследовании (в 90-е годы) замороженной крови хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом 30 лет назад (в начале 60-х годов) были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-В (GВ — группа вирусов, условно названная в соответствии с инициалами больного).

Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GВ позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV. Основным отличием служило полное или почти полное отсутствие соrе-региона. В последующем удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами (ни А, В, С, D, Е) еще один вирус семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GВ, который назвали GBV-С. Однако у больных хроническим ГС, а также у больных, получавших повторные переливания крови, и у наркоманов при отсутствии HCV стали находить еще один вирус, также из семейства флавивирусов, некоторое время этот гепатит оставался загадочным (гепатит X).

С начала 1995 г. его стали именовать гепатитом G. По характеру нуклеотидов и аминокислот этот вирус — HGV — почти совпадает с GBV-С. Это позволило объединить HGV и GBV-С как изоляты одного вируса. Соответственно, рекомендовано объединяющее наименование HGV/GBV-С.

Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV/GBV-C в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Первостепенное значение имеет посттрансфузионный гепатит HGV/GBV-C. Частота выявления HGV-РНК в крови у больных, получавших переливания крови, оказалась в несколько раз выше, чем у не получавших.

Существенную группу высокого риска заражения HGV/GBV-C составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 70%.

По клинической характеристике гепатит HGV/GBV-C также ближе всего к ГС. Его и называют «HCV-подобным гепатитом».

Диагноз гепатита HGV/GBV-C устанавливается путем исключения сывороточных гепатитов иной этиологии. Верификация диагноза гепатита G требует индикации HGV-РНК методом ПЦР. Имеется серологический тест, позволяющий методом ИФА обнаруживать антитела к одному из оболочечных белков анти-HGV Е2. Однако анти-HGV Е2 обнаруживаются только в поздние сроки, когда из крови исчезает HGV-РНК. Частота выявления анти-HGV Е2 достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при ГG, сравнительно с ГС. Ставится под сомнение возможность хронизации после инфицирования HGDV вне сочетания с HCV и HBV.

Проблема нозологической самостоятельности гепатита G пока остается до конца не решенной и требует дополнительных подтверждений.

Обнаружение в 1997 г. у больных посттранфузионными гепатитами нового вируса — TTV расширило представление об этиологии ранее неясных заболеваний печени. К настоящему времени исследована его генетическая структура, дана эпидемиологическая характеристика.

Доказана гепатотропность вируса путем выявления ДНК TTV в гепатоцитах больных острым и хроническими гепатитами. Для TTV характерно широкое распространение в популяции — до 37%, достигая 83% среди коренного населения Африки. К группе повышенного риска заражения TTV относят доноров крови (частота обнаружения до 28%), больных на гемодиализе (до 32%), с многократными гемотрансфузиями (до 26%), наркоманов с внутривенным введением наркотиков (до 32%).

Проведенные исследования не выявили отличий в клинической картине TTV в сравнении с HBV-, HCV- и HGV-инфекциями.

К биохимическим особенностям моноинфекции TTV относят более высокую активность АлАТ, ЛДГ, ГГТФ и ЩФ. Морфологические изменения в ткани печени у больных, инфицированных TTV, представлены лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фокальными некрозами, фиброзом, изменениями желчных протоков и жировой дистрофией различной степени выраженности.

Диагностика TTV-инфекции основывается на определении ДНК TTV и антител к вирусу в сыворотке крови. Появление анти-TTV совпадает с исчезновением ДНК, что позволяет рассматривать их как маркер перенесенной инфекции.

В работе А.С.Логинова и соавторов (1999) частота обнаружения TTV-ДНК в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени составила 17%. В отличие от HGV-инфекции, для TTV характерна более высокая частота выявления как случаев моноинфицирования, так и ко-инфицирования. Чаще всего выявляли повышение содержания билирубина и активности щелочной фосфатазы в группе больных с TTV (+). Авторы считают целесообразным определение ДНК TTV в сыворотке крови не только у лиц, составляющих группу риска заражения вирусами гепатитов, но и у больных с гипербилирубинемией (в том числе, синдромом Жильбера) и изолированной гиперфосфатаземией.

Однако, несмотря на частое обнаружение TTV при хронических заболеваниях печени, его роль в развитии хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясна.

В настоящее время имеется много доступных диагностических тестов для выявления серологических маркеров персистенции вируса гепатита в организме и фазы его развития в сыворотке крови, что определяет тактику лечения ХГ. Сведения об инфицировании вирусами гепатитов В, D, С, G, TTV и фазах вирусной инфекции представлены в табл. 8.5 [показать] .