Синдрома марфана диагностика

Синдром Марфана

Синдром Марфана

Синдром Марфана — системное недоразвитие соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, обусловленное структурными дефектами коллагена и сопровождающееся преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечно-сосудистой системы. Синдром Марфана — одна из наиболее распространенных наследственных коллагенопатий синдромального характера. Частота встречаемости синдрома Марфана в популяции невысока: по данным различных авторов составляет 1 случай на 10000-20000 человек, без расовой и половой детерминированности.

Причины синдрома Марфана

Синдром Марфана относится к врожденным аномалиям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, с выраженным плейотропизмом, варьирующей экспрессивностью и высокой пенетрантностью. В основе синдрома Марфана лежат мутации в гене FBN1, отвечающем за синтез фибриллина – важнейшего структурного белка межклеточного матрикса, придающего эластичность и сократимость соединительной ткани. Аномалия и дефицит фибриллина при синдроме Марфана приводят к нарушению формирования волокнистых структур, потере прочности и упругости соединительной ткани, невозможности выдерживать физиологические нагрузки. Гистологическим изменениям в большей степени подвержены стенки сосудов эластического типа и связочный аппарат (в первую очередь, аорта и цинновая связка глаза, содержащие наибольшее количество фибриллина).

Широкий фенотипический спектр синдрома Марфана (от легких форм, трудно отличимых от нормы до тяжелых, быстропрогрессирующих) объясняется разнообразием мутаций в гене FBN1 (более 1000 видов), а также присутствием мутаций в других генах (например, в гене трансформирующего фактора роста — TGFBR-2). При генетическом исследовании в 75% случаев синдрома Марфана выявляется семейный тип наследования, в остальных — первичная мутация. Риск рождения ребенка с синдромом Марфана возрастает с увеличением возраста отца (особенно после 35 лет).

Классификация синдрома Марфана

В зависимости от количества пораженных систем выделяют несколько форм синдрома Марфана:

  • стертую — со слабо выраженными изменениями в 1-2-х системах
  • выраженную — со слабо выраженными изменениями в 3-х системах; выраженными изменениями хотя бы в 1-ой системе; выраженными изменениями в 2-3-х и более системах.

Степень тяжести изменений при синдроме Марфана может быть легкой, средней и тяжелой. По характеру течения дифференцируют прогрессирующий и стабильный синдром Марфана.

Симптомы синдрома Марфана

Синдром Марфана характеризуется сочетанным поражением скелета, глаз, сердечно-сосудистой и нервной систем; многообразием проявлений, варьированием сроков появления первых признаков заболевания; хроническим прогредиентным течением.

Больные синдромом Марфана, как правило, отличаются высоким ростом, относительно коротким туловищем с непропорционально длинными тонкими конечностями (долихостеномелией) и удлиненными паукообразными пальцами (арахнодактилией); астеническим телосложением со слаборазвитой подкожной клетчаткой и мышечной гипотонией; длинным и узким лицевым скелетом (долихоцефалией); наличием высокого аркообразного неба и нарушения прикуса (прогнатии). Средняя длина тела при рождении у мальчиков с синдромом Марфана составляет 53 см, окончательный рост – 191 см; у девочек — соответственно 52,5 см и 175 см.

При синдроме Марфана отмечаются нарушение функции суставов (гипермобильность); деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная форма), деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, кифосколиоз, подвывихи и вывихи шейного отдела, спондилолистез), а также плоскостопие и протрузия вертлужной впадины.

Сердечно-сосудистая патология, доминирующая в клинической картине синдрома Марфана и часто определяющая его исход, проявляется дефектами структуры стенок сосудов эластического типа, особенно аорты и крупных ветвей легочной артерии, пороками развития клапанного аппарата и перегородок сердца. Изменения аорты у больных синдромом Марфана характеризуются прогрессирующим расширением ее восходящей части и клапанного кольца (дилатацией, аннулоаортальной эктазией) и аневризмами; поражение митрального клапана — миксоматозной дегенерацией створок, патологическим удлинением и разрывом створочных хорд, обызвествлением клапанного кольца. У плода с синдромом Марфана возможно формирование врожденных пороков сердца — коарктации аорты, стеноза легочной артерии, ДМПП и ДМЖП. Органические и функциональные изменения сердца и сосудов у больных синдромом Марфана часто сопровождаются нарушением ритма (наджелудочковой и желудочковой тахикардией, фибрилляцией предсердий) и развитием инфекционного эндокардита.

Самая неблагоприятная неонатальная форма синдрома Марфана проявляется в классическом варианте уже при рождении, приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности и летальному исходу на первом году жизни ребенка.

Для большинства случаев синдрома Марфана характерна патология органа зрения, включающая близорукость, вывих/подвывих (эктопию) хрусталика, уплощение и увеличение размера роговицы, гипоплазию радужной оболочки и цилиарной мышцы, косоглазие, изменение калибра сосудов сетчатки. Эктопия хрусталика при синдроме Марфана имеет двухсторонний характер, часто развивается в возрасте до 4-х лет и устойчиво прогрессирует, ухудшая зрительную функцию.

При синдроме Марфана наблюдается поражение других систем и органов: нервной (эктазия твердой мозговой оболочки, в т. ч. пояснично-крестцовое менингоцеле), бронхолегочной (спонтанный пневмоторакс, эмфизема легких, дыхательная недостаточность), кожи и мягких тканей (атрофические стрии), рецидивирующие паховые и бедренные грыжи, вывихи и разрывы связок, а также эктопия почек, опущение мочевого пузыря и матки, варикозное расширение вен и др.

Характерный для синдрома Марфана высокий выброс адреналина может способствовать постоянному нервному возбуждению, гиперактивности, а иногда развитию неординарных способностей и умственной одаренности.

Диагностика синдрома Марфана

Диагноз синдрома Марфана основывается на семейном анамнезе, наличии у больного типичных диагностических признаков по результатам физикального осмотра, ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологического и рентгенологического обследования, молекулярно-генетического анализа и лабораторных исследований.

За диагностические критерии синдрома Марфана берутся характерные изменения в различных системах и органах; главными (большими) из них считаются: дилатация корня/расслоение восходящей части аорты, эктопия хрусталика и эктазия твердой мозговой оболочки; килевидная/воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического лечения; отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему 1,05; сколиоз (> 20˚) или спондилолистез; ограничение разгибания в локтевом суставе (

Также применяются фенотипические диагностические тесты, определяющие соотношение кисть/рост (при синдроме Марфана > 11%); длину среднего пальца (> 10 см); индекс телосложения Варги – (масса тела, г/(рост, см)x2 – возраст, годы/100, должно быть

ЭКГ при синдроме Марфана позволяет определить нарушение ритма сердца, выраженную гипертрофию миокарда; ЭхоКГ — обнаружить клапанную регургитацию, увеличение размеров левого желудочка, пролапс митрального клапана, разрывы хорд, дилатацию аорты. На рентгенографии грудной клетки можно увидеть расширение корня и дуги аорты, увеличение размеров сердца; на КТ и МРТ сердца и сосудов — выявить дилатацию и аневризмы аорты.

Аортография показана при подозрении на аневризму и расслоение аорты. Наличие эктопии хрусталика уточняют с помощью биомикроскопии и офтальмоскопии; протрузию вертлужной впадины устанавливают методом рентгенографии тазобедренных суставов; эктазию твердой мозговой оболочки – МРТ позвоночника.

При синдроме Марфана определяется возрастание (в 2 раза и более) почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: глюкозоаминогликанов и их фракций. Метод прямого автоматического секвенирования ДНК позволяет провести генетическую идентификацию мутаций в гене FBN1.

Необходима дифференциальная диагностика с заболеваниями, внешне напоминающими синдром Марфана: гомоцистинурией, врожденной контрактурной арахнодактилией (синдромом Билса), наследственной артроофтальмопатией (синдромом Стиклера), MASS-синдромом, синдромами Элерса-Данлоса, Лойса-Дитца, Шпринцена–Голдберга, семейной эктопией хрусталика и др.

Лечение синдрома Марфана

Лечение и дальнейшее наблюдение пациентов с синдромом Марфана должно осуществляться группой специалистов: офтальмологом, кардиологом, кардиохирургом, ортопедом, генетиком, терапевтом.

Лечение больных с синдромом Марфана направлено на профилактику прогрессирования заболевания и развития осложнений, в первую очередь в сердечно-сосудистой системе. При диаметре аорты до 4 см назначаются β-адреноблокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы АПФ. Хирургическое лечение проводится при недостаточности клапанов сердца, пролапсе митрального клапана, значительном расширении (>5 см) восходящей части и расслоении аорты. Реконструктивные операции на аорте при синдроме Марфана, имеют высокий процент послеоперационной 5-ти и 10-ти летней выживаемости. При необходимости выполняют протезирование митрального клапана. У беременных с синдромом Марфана и выраженной сердечно-сосудистой патологией проводят досрочное оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. С целью профилактика инфекционного эндокардита и тромбозов после операционных вмешательств назначаются антибиотики и антикоагулянты.

При синдроме Марфана проводится коррекция зрения с помощью подбора очков и контактных линз, при необходимости – лазерное или хирургическое лечение катаракты, глаукомы, удаление смещенного хрусталика с имплантацией искусственного. При выраженных скелетных нарушениях может потребоваться хирургическая стабилизация позвоночника, торакопластика, эндопротезирование тазобедренных суставов. Применяются также патогенетическая коллагеннормализующая терапия, метаболическая и витаминотерапия.

Прогноз и профилактика синдрома Марфана

Прогноз жизни больных с синдромом Марфана определяется, в первую очередь, степенью сердечно-сосудистых изменений, а также поражений скелета и глаз. Имеется высокий риск осложненного течения, снижения продолжительности жизни (90-95% не доживают до 40-50 лет) и внезапной смерти. Своевременная кардиохирургическая коррекция при синдроме Марфана позволяет значительно увеличить продолжительность (до 60-70 лет) и улучшить качество жизни больных.

Больные синдромом Марфана должны находиться под постоянным врачебным наблюдением и регулярно проходить диагностическое обследование. При синдроме Марфана показан низкий или средний уровень физической активности, исключающий занятия контактными видами спорта, спортивные соревнования, изометрические нагрузки, подводное плавание. Женщинам детородного возраста с синдромом Марфана необходимо пройти медико-генетическое консультирование.

Синдром Марфана

Вопросы
и ответы

Гемолиз неодинаково влияет на разные тесты, поэтому результаты анализов, которые могут быть искажены гемолизом – не выдаются. Напротив, если влияние его на тест незначительно или отсутствует – результаты выдаются пациенту.

Гемолиз – это разрушение клеток крови с высвобождением их содержимого во внеклеточную жидкость (например, в сыворотку, плазму). Виной этому могут быть как процессы, происходящие в организме пациента, так и нарушение технологии взятия, транспортировки и обработки пробирок с кровью.

Высвободившиеся из разрушенных клеток вещества могут значительно изменить результаты некоторых тестов как за счет прямого воздействия на этапы анализа, так и за счет увеличения количественного содержания определяемого вещества. Влияние гемолиза на результаты анализа различно в зависимости от теста, прибора, методики выполнения и интенсивности самого гемолиза.

Результаты одних и тех же тестов, выполненных в разных лабораториях в большинстве случаев, отличаются. Причина этого — индивидуальные особенности пациента, разные условия взятия биоматериала, методы выполнения теста и выдачи результата.
Первый фактор, который оказывает влияние на результаты – погрешность измерения. Это неизбежное закономерное отклонение результата исследования от идеальных показателей на всех этапах.

Биологическая — это естественные колебания количества тестируемого вещества в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, факторов среды, терапевтических факторов и условий взятия биоматериала. Учитывая разницу во времени между двумя процедурами взятия биоматериала, а также то, что происходило в это время, могли измениться условия подготовки к анализу, само физическое состояние пациента, содержание некоторых веществ подвержено суточным ритмам, особенно подвержены изменению вещества в случае, если в это время шёл терапевтический процесс.

Другие публикации:  Осложнения от ангины на сердце

Аналитическая – колебания измеряемых показателей согласно законам физики и химии, которым подчиняются оборудование и реагенты. Учитывая особенности лабораторного процесса даже исследуя одномоментно две пробы одного и того же образца, мы не получим абсолютно одинаковых значений измерения.

Второй фактор, само лабораторное исследование – это сложный многоэтапный процесс, каждый этап которого состоит из 5-ти изменяющихся во времени и от лаборатории к лаборатории элементов:

  1. Биоматериал, его свойства, условия доставки, хранения и обработки.
  2. Персонал, его квалификация и действия.
  3. Приборы, анализаторы, реагенты.
  4. Методы организации работы.
  5. Система контроля качества.

Сочетание всех этих составляющих отличается в разных лабораториях, и не может приводить к получению абсолютно «одинаковых» результатов.

Результаты анализов, проводимых Инвитро, отвечают международным стандартам качества и признаны достоверными.

Достоверность результатов анализов – термин, характеризующий насколько полученный результат близок к истинному содержанию вещества в исследуемом биоматериале. Достоверность результатов анализов является частью понятия качества и складывается из многих составляющих.
Наибольший вклад в достоверность результата вносит подготовка к исследованию, а также правильность манипуляций с образцом крови, на этом этапе может происходить до 62% всех ошибок. Подтверждение, доставка и трактовка результата лечащим врачом может быть источником 23% ошибок.

Современная лаборатория может послужить причиной не более 15% всего количества возможных погрешностей, и эта цифра зависит от слаженности работы лаборатории, ее оснащения и установленных критериев качества.

Инвитро является крупнейшей в России частной медицинской компанией, и забота о качестве занимает в ней исключительно важное место. В Инвитро под контролем все этапы анализа — от взятия биоматериала до выдачи результата: работа медицинских офисов, курьерской службы, лаборатории – всё подчиняется единым правилам, т.н. стандартным операционным процедурам, где каждый шаг описан в мельчайших подробностях с целью исключить возможные ошибки.

Помимо многоуровневого внутреннего контроля качества, лаборатория Инвитро принимает активное участие в нескольких системах внешней оценки качества, сравнивая свои показатели с результатами других лабораторий. В 2016 году Инвитро подтвердила качество лабораторных услуг на международном уровне – в программе «Шесть сигм» компании «Westgard QC». Согласно заключению программы, количество возможных погрешностей в работе лаборатории не больше 3,4 на 1 000 000 случаев.

Признанием важности всей этой кропотливой работы в нашей стране стало вручение Премии Правительства РФ в области качества в ноябре 2017 г.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему: Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

На правах рукописи

ЖАКУПОВА ЖАННА САГЫНДЫКОВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ЗНАЧЕНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ И МЫШЕЧНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ СИНДРОМЕ МАРФАНАУДЕТЕЙ

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии (директор — член-корреспондент РАМН профессор А.Г. Румянцев)

Научный руководитель — доктор медицинских наук, профессор В.М. Делягин Оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Финогенова Наталья Анатольевна Доктор медицинских наук, профессор Галина Владимировна Римарчук

Ведущее учреждение — ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 26 » июня 2009 года в __час. на заседании

Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, 117, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФГНКЦ ДГОИ и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Генерализованная дисплазия соединительной ткани, характеризующаяся преобладанием длинных размеров тела над поперечными (долихостеномелия), нередко встречается в общей популяции. Классическим её проявлением является синдром Марфана (СМ). СМ воспринимается большинством специалистов как редкое состояние и ассоциируется с арахнодактилией, подвывихом хрусталика и аневризмой аорты. Однако синдром (болезнь) Марфана встречается в популяции с частотой от 1:10 ООО -1:20 ООО населения до — 1:5 ООО (McBride et al., 2006; М. Chen, 2007), что свидетельствует о большом числе стёртых форм, не имеющих классической триады признаков (арахнодактилия, подвывих хрусталика, аневризма аорты). Синдром обусловлен изменением гена на 15 хромосоме (15ql5-21), ответственного за синтез фибриллина, важнейшей составной части микрофибрилл эластических волокон. В одном гене описано уже более 500 мутаций, что делает понятным вариабельность симптомов (М. Chen, 2006). Возможен синдром Марфана (СМ) без астенического сложения (маскулинный тип взрослых), который встречается значительно чаще и оставляет много случаев не диагностированными (R. Pyeritz, 1993). Генетическая диагностика генерализованной дисплазии соединительной, в том числе синдрома Марфана, возможна не во всех случаях, сложна, достаточно дорого стоит. До сих пор одним из первых методов диагностики является т.н. «омнибусный»: диагностика синдрома по внешнему виду пациента, по результатам морфометрии. Но морфометрические характеристики тела, используемые в качестве критериев диагноза, могут существенно разниться в разных этнических группах, что приведёт либо к гиподиагностике, либо к гипердиагностике синдрома дисплазии. Такая работа была проведена в США по отношению к белым и неграм (McKusik, 1970). В нашей стране, где «генетико-популяционная палитра» нисколько не беднее, аналогичных исследований явно недостаточно. Более того, существует возрастная динамика симптомов. Манифестные случаи в раннем детском возрасте редки, обычно клиническая картина формируется в препубертатный и в ранний пубертатный период (F. Tiecke et al., 2001). Требуется дальнейшее уточнение диагностических признаков и возраста, с которого они становятся значимыми.

У людей с генерализованной дисплазией соединительной ткани в той или иной степени могут изменяться все системы. При описании кардиальных изменений внимание исследователей сосредоточивается на расширении аорты, пролабировании клапанов, показателях насосной функции и т.д. Диастолические характеристики, которые изменяются раньше систолических (J. de Backer et al., 2007), изучены меньше.

Среди детей и подростков с генерализованной дисплазией соединительной ткани, особенно с «классическим» синдромом Марфана как наиболее ярким состоянием, нередко встречаются пациенты с «миопатическими» чертами: малая масса мышечной ткани, гипотония, сколиоз, контрактуры суставов. В редких случаях описана центролокулярная миопатия (L. Dubravka et al., 1979). Свойственные генерализованной дисплазии соединительной ткани неблагоприятные изменения сердца (расширение аорты, нарушения ритма, неревматическая недостаточность митрального клапана), гипермобильность и/или контрактуры суставов приводят к существенному снижению двигательной активности и ещё больше усугубляют изменения мышц. В ряде сообщений приводятся сведения о плейотропной манифестации мышечного синдрома при наследственной патологии соединительной ткани (H.Goebel, 1973; J. Schatz, 2005), но адекватных исследований мышц с привлечением современных методик не выполнялось.

Сведения об умственных способностях людей с синдромом Марфана и их эмоциональном статусе не всегда однозначны. Принято считать, что индекс интеллектуальности (IQ), определяемый по стандартным методикам, адаптированных к возрасту обследованных, не отличается от популяции (К. Hoffaman et al., 1988), хотя в других публикациях синдром Марфана связывают с затруднениями в учёбе даже при нормальном IQ, склонности к психозам (J. Leone et al., 1978, P. Sirota et al.,1990).

Таким образом, внимание исследователей концентрировалось преимущественно на проявлениях «классического» синдрома Марфана: аневризме аорты, подвывихе хрусталика, арахнодактилии и т.д. Ряд других признаков изучен недостаточно.

Цель исследования: Усовершенствовать раннюю диагностику синдрома Марфана и выявить субклинические признаки изменения сердца и мышц у этих детей. Задачи исследования:

1. Усовершенствовать диагностику долихостеномелии как одного из основных признаков синдрома Марфана, в том числе и на примере разных популяций.

2. По данным ультразвуковых исследований описать основные морфометрические характеристики левых отделов сердца и аорты и выделить диагностически значимые.

3. Изучить показатели диастолы левого желудочка у детей и подростков с синдромом Марфана.

4. По результатам эхографических, электрофункциональных методов и гистологических исследований представить состояние мышц при синдроме Марфана.

Научная новизна. Выявлены особенности индекса соотношения нижнего сегмента тела к верхнему как одному из наиболее существенных признаков долихостеномелии в разных популяциях: у азиатов (на примере казахов) и европеоидов. Отмечено, что нижний сегмент

тела у европеоидов преобладает на верхним, у азиатов это преобладание выражено меньше. Арпобирован новый признак долихостеномелии: преобладание длинного размера ногтя над его поперечным. По данным ультразвуковых исследований для диагноза синдрома Марфана наиболее значимым являются не диаметры камер сердца, а стандартизованный относительно площади тела диаметр аорты. Как диагностически значимый признак он появляется у детей и подростков с площадью тела 1,3 м2 и более. Выявлено увеличение массы миокарда у детей и подростков с синдромом Марфана. При сохранных систолических и некоторых диастолических интервалах сердечного цикла выявлено удлинение фазы изоволюмного расслабления и снижение скорости увеличения диаметра левого желудочка в диастолу. Уточнено состояние мышц, их изменение по миопатическому типу, что может рассматриваться как одно из проявлений синдрома Марфана. В нервных волокнах визуализированы очаги отёка, дистрофии и склероза. Отмечено, что в ответ на эмоциональные нагрузки дети с синдромом Марфана реагируют общей симпатической гиперактивацией, что проявляется усиленной экскрецией норадреналина с мочой.

Практическая ценность. Выявленные особенности антропометрических характеристик различных популяционных групп могут быть использованы не только с целью совершенствования диагностики синдромов дисплазии соединительной ткани, но и для оценки гармоничности развития детей и подростков. Представленные особенности размеров ногтей у людей с синдромом долихостеномелии могут служить для целей скрининга и основанием для проведения более трудоёмких обследований.

Отмеченные нами эхокардиографические проявления данного варианта дисплазии соединительной ткани могут рассматриваться как ранние признаками изменения миокарда. Выявленные особенности мышечной системы должны учитываться при наблюдении за ребёнком.

Апробация работы. Материалы исследования представлены на X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VII Всероссийском научном форуме «Радиология-2006» (Москва, 2006), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (Орёл, 2008), Всероссийской научной конференции с международным участием «Демографическая ситуация в современной России: состояние и перспективы 27-28 ноября 2008 г.» (Тверь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в Российскую детскую клиническую больницу, Тульскую областную детскую больницу, используются для занятий со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами, слушателями курсов ФУВ РГМУ.

Другие публикации:  Лечение ангины в дом условиях

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на . страницах стандартного текста и включает . рисунков, . таблиц и . графиков. Библиография включает . источника отечественной и . зарубежной литературы.

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор центра член-корреспондент РАМН, профессор А.Г. Румянцев) на базе Российской детской клинической больницы (главный врач — профессор H.H. Ваганов), Автор выражает благодарность сотрудникам отделений поликлинического (зав. — д.м.н. Н.С. Сметанина), торакальной хирургии (зав. — Т.А. Горицкая), офтальмологии (зав. — к.м.н. И.М. Чинёнов), патоморфологии (зав. — к.м.н. В.П. Нажимов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Всего обследовано 95 детей и подростков в возрасте от 8 до 20 лет (табл. 1). Диагноз синдрома Марфана устанавливали по Гентским критериям (R. Pyeritz, 1993). Диагноз СМ основывается на клинической картине. Необходимо наличие минимум двух основных признаков и несколько дополнительных. Мальчиков было 45, девочек — 40. 65 (68,4%) детей имели в семье одного родственника с синдромом Марфана. Ещё у 5 случаев СМ в семье были вероятны. Таким образом, в 73% случаев мы наблюдали семейные формы синдрома Марфана.

_Возраст обследованных пациентов _

Медиана Min Мах

Возраст 14 8 20

Как видно из табл. 1, мы обследовали детей преимущественно пубертатного возраста, когда признаки долихостеномелии видны наиболее отчётливо. Фенотипические признаки синдрома Марфана у детей первых лет жизни выявляются редко, только в очень тяжёлых случаях. Детям с синдромом долихостеномелии выполняли полное клиническое обследование. Всех пациентов осматривал окулист, невропатолог и, по показаниям, другие специалисты. Для уточнения состояния внутренних органов проводили по стандартным методикам ультразвуковую локацию сердца. Ультразвуковые исследования выполняли на аппаратах АКУСОН ХР (США) и АКЬЮВИКС (Южная Корея) при частоте излучения 3-5-7 Мгц. Определяли морфофункциональные характеристики миокарда и состояние аорты. Фазы

сердечного цикла определяли по характеристике движения задней стенки левого желудочка. Ультразвуковые исследования сердца и мышц выполняли по рекомендациям экспертов ВОЗ (П. Пальмер, 2004). В связи с тем, что обследовались дети разного возраста, мы стандартизовали размеры камер сердца и диаметр аорты по площади тела. Массу миокарда левого желудочка в граммах рассчитывали по формулам N. Nanda et al. (1978). Для этого разность общего объёма левого желудочка и его полости умножали на переходный коэффициент 1,05. Надёжность эхографического определения массы левого желудочка подтверждена и отечественными учёными (В.Л. Карпман и соавт., 1994). Оценили длительность фаз сердечного цикла. В качестве одного из показателей эластичности миокарда определили скорость увеличения диаметра левого желудочка в диастолу, т.е. разницу между конечно-диастолическим и конечно-систолическим диаметрами левого желудочка за период диастолы. Для уточнения морфометрических показателей сердца определили размеры полостей левого желудочка и предсердия, аорты у 136 детей с синдромом гипермобильности суставов, который рассматривается как дисплазия соединительной ткани, встречается в популяции в зависимости от этнических и индивидуальных особенностей с частотой 5%-10% и более и имеет много общих проявлений с синдромом Марфана (R. Grahame, 1999; К. Murray et al., 2001; W. Koopman, 2003). Ряд авторов даже считает возможным описывать диастолические нарушения на примере синдрома Марфана и сходных (related) состояниях (М. Porciani et al., 2009). В специализированных отделениях проводили записи электромиограмм методом накожного отведения потенциалов и вызванных нейросенсорных потенциалов. При наличии соответствующих показаний для исключения первичного мышечного процесса (миопатии) проведено гистологическое изучение мышц. Биоптаты брали из прямой мышцы спины при операции по поводу эктазии твёрдой оболочки спинного мозга (у 7 пациентов) или из большой грудной мышцы при операции по поводу воронкообразной грудной клетки (у 12 больных). Для световой микроскопии биоптат помещали в забуференный раствор параформальдегид-глютаральдегида. После заливки парафином готовили срезы и окрашивали их гематоксилин-эозином, по Маллори 3-хромом и на ШИК-реакцию и изучали при увеличении в 200 и 400 раз. В процессе общего обследования оценивали индекс интеллектуальности (IQ) по тесту Кеттела. Степень дефицита внимания с или без гипермобильности определяли по рекомендациям Американской психиатрической ассоциации. Для объективизации заключений о психо-эмоциональных нарушениях у 18 детей изучена экскреция норадреналина с мочой в покое и при умственной нагрузке (решение математических задач по школьной программе). Определение концентрации норадреналина в моче проводили по методике D. Becker (1987). Нормативы по экскреции

норадреналина взяты из работы О.В. Гончаровой (2008). Для выявления особенностей морфометрических характеристик в период диспансеризации в детских дошкольных учреждениях и в школах обследованы 397 детей и подростков, которые и составили контрольную группу. Как один из общих признаков долихостеномелии мы изучили соотношение длинного и поперечного размера ногтя. Для этого определяли на указательном пальце левой кисти (для правшей) длинник ногтя в миллиметрах от кожного валика до основания белой полоски на его краю и поперечник — на середине указанного длинного размера ногтя (Р. Cohen et al., 1993). Результаты обработаны математически с использованием непараметрического критерия Mann-Whitney, Wilcoxon, Matched Pairs Test, «теории есть различия против теории нет различий». Различия принимали за статистически значимые при р=0,05 или менее.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Итоги общеклинического обследования. В специальной литературе по биологии человека (N. Willy, 1997) описываются морфометрические варианты размеров тела, формы некоторых органов, свойственные различным этническим группам. В связи с этим мы посчитали, что в различных популяциях определение морфометрических характеристик тела, на которых строится диагностика синдрома Марфана, может потребовать отдельных исследований. В качестве первого этапа мы определили соотношение длины верхнего сегмента тела к длине нижнего (табл. 2, рис. 1).

Соотношение верхний сегмент-нижний сегмент тела у азиатов (А) и европеоидов (Е).

Возраст, лет Этническая группа п Медиана Min Мах Р Mann-Whitney

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ МАРФАНА

Секция: 2. Биологические науки

XXIII Студенческая международная заочная научно-практическая конференция «Молодежный научный форум: естественные и медицинские науки»

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ МАРФАНА

Синдром (болезень) Марфана(СМ) — это врожденное нарушение строения соединительных тканей тела с характерным поражением ряда систем организма (костно-мышечной, сердечно-сосудистой, респираторной, центральной нервной) и глаз. Актуальностью проблемы при Синдроме Марфана была и остается нарушение сердечно сосудистой системы. Отсутствие наблюдения за такими пациентами и обособленная тяжесть всего заболевания приводят к расслоению, или полному разрыву аорты, в последствие приводящие к летальному исходу. В первую очередь важна диагностика и наблюдение за такими пациентами с самого раннего периода заболевания, а при поздних стадиях — хирургическое лечение

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%»> Историческая Справка.

В 1896 г. A. Marfan наблюдал аномалию скелета у 5-летней девочки, проявляющуюся арахнодактилией (необыкновенно длинные и тонкие конечности с удлинением пальцев рук и ног), врожденными контрактурами и сколиозом. Чуть позже были описаны случаи эктопии хрусталиков, нарушения соединительной ткани и лишь в 1943 г. R. Baer, H. Taussing и E. Oppenheimer впервые отметили нарушения сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые у больных с СМ. Авторы описали гистопатологические изменения в стенке аорты, которые являлись причиной образования аневризм.

Наиболее полные исследования СМ были проведены к 1972 г. V. McKusick (американский генетик), который собрал самую большую серию больных и описал широкий диапазон нарушений сердечно-сосудистой системы при СМ и их последствия. С середины 50-х годов генетическая клиника Moore в Johns Hopkins Hospital ведет исследования этих больных и обладает наибольшим материалом, касающимся больных с СМ [3].

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%»> Этиология (генетические предпосылки развития синдрома Марфана).

Синдром Марфана — наиболее частое генетическое (аутосомно-доминантное) нарушение у людей, которое встречается с частотой 1:10000 во всех географических регионах и этнических группах. Примерно в 75 % случаев заболевание передается генетически и только 25 % вызываются спорадическими мутациями. Этот синдром связан с дефектом 15-й хромосомы, отвечающая за информацию о структуре фибриллина. Фибриллин представляет из себя белок микрофибрилл, который вместе с эластином является основной частью системы эластических волокон.

СМ, как уже отмечено, обусловлен мутациями в гене, кодирующем основной составной компонент микрофибрилл — фибриллин-1 (FBN1) [5]. Микрофибриллы формируют основу, на которой располагается эластин. Комплексы микрофибрилла с эластином представляют собой эластические волокна. Именно дефектом микрофибрилл специалисты объясняют разнообразные проявления СМ [3].

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%;background:white»> Симптомы и диагностические критерии Синдрома Марфана.

На сегодняшний момент диагностические критерии базируются на больших и малых клинических симптомах, которые были установлены в 1996 г. (Ghent Criteria) [6].

Большие критерии состоят из триады симптомов включающие в себя нарушения сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и нарушение функции зрения Малые критерии включают дополнительные патологические признаки характерные к выще указанным органам и системам, а также специфические нарушения дыхательной системы, кожи.

Исходя из этих данных подтверждение Синдрома Марфана основывается на обнаружение у пациента 2 больших критерий и тех или иных признаков малого критерия. Если же в семье ранее подтверждалось поражение гена, то для установления диагноза достаточно одного большого критерия.

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%;background:white»> Поражение мышечно-костной системы.

Изменения скелета отмечают в ⅔ пациентов с СМ, и включают: высокий рост, астеническую телосложение, долихостеномелия (увеличенная длина нижних конечностей по отношению к туловищу), прогнатию, воронкообразную грудную клетку удлиненные пальцы рук с узкими ногтевыми пластинами (арахнодактилия — встречается у 77 % пациентов), сколиоз (у 72 % женщин и 50 % мужчин), кифосколиозы, нарушение функции суставов (связанны с ослаблением связок, приводящие к гипермобильности суставов кистей и стоп), плоскостопие [3].

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%;background:white»> Нарушение функций глаз и зрения.

Глазные симптомы выявляют у 80 % мужчин и 60 % женщин с СМ. Обычно у пациентов с СМ наблюдаются близорукость, но и в некоторых случаях фиксируется дальнозоркость. Наиболее характерное нарушение функции зрения это — подвывих хрусталика глаза (встречается у 77 % пациентов). При Синдроме Марфана расположение хрусталика преимущественно имеет неординарный характер (вверх и наружу). С возрастом почти у всех пациентов наблюдается катаракта. А в некоторых случаев в возрастном периоде возникает отслоение сетчатки [3].

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%;background:white»> Поражение сердечно сосудистой системы.

Наиболее важным и серьезным признаком Синдрома Марфана, это нарушение сердечно сосудистой системы. Примерно у 1/3 больных имеется какой-либо врожденный порок сердца. Частыми осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы являются пролапс митрального клапана и расширение аорты. В детском возрасте чаще поражается митральный клапан, в то время как юношеские годы и у взрослых людей встречается недостаточность аортального клапана Аневризма аорты при СМ возникает с одинаковой частотой у мужчин и женщин в возрасте 30—40 лет, с преимущественным поражением восходящей части, имеет мешковидный вид, с характерным поражением ее ветвей. Аневризмы могут возникать не только в разных отделах аорты, но и в легочной артерии, а также в сонных, лучевых, локтевых, бедренных и других сосудах организма [1]. Аневризма аорты при СМ опасна не только возможностью разрыва или стенозом коронарных артерий, но и развитием нарушений мозгового кровообращения, что может привести к инвалидности или смерти пациентов с СМ [3].

Другие публикации:  Что такое коэффициент позитивности при сифилисе

text-align:center;line-height:normal;background:white»>

text-align:center;line-height:normal»> Рисунок 1. Аневризма восходящей аорты

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%»> Естественное течение и статистика.

Средняя продолжительность жизни при СМ составляет от 30 до 50 лет. Основные причины летальности — осложнения сердечно-сосудистой системы, причем дилатация аорты при этом наблюдается в 60—80 % случаев. Разрыв и расслоение аорты наряду с сердечной недостаточностью клапанного генеза — наиболее частые причины гибели больных. Митральная недостаточность клапанов сердца является основной причиной гибели детей с СМ.

justify;text-indent:1.0cm;line-height:150%»> В статистике Methodist Hospital касающейся 280 операций:

text-indent:1.0cm;line-height:150%»> · 151 пациентов — протезирование аортального клапана в 135 случаях;

text-indent:1.0cm;line-height:150%»> · 13 пациентов — протезирование митрального клапана;

· 10 пациентов — протезирование аорты на всем протяжение, путем поэтапных вмешательств;

text-indent:1.0cm;line-height:150%»> · 26 пациентов — выполнялась протезирование почти всей аорты;

text-indent:1.0cm;line-height:150%»> · 7 пациентов — грудной аорты.

Расслоение аорты отмечено у 102 (67 %) пациентов, из них у 61 пациентов — она локализовалось в восходящей аорте (60 %).

Из всей группы больных 105 (70 %) имели аортальную регургитацию, 76 (50 %) — пролапс митрального клапана; 29 (20 %) — недостаточность митрального клапана.

Характерно, что 34 больных (23 %) были оперированы повторно из-за того, что во время первичной операции производилось раздельное протезирование аортального клапана и восходящей аорты, или из-за осложнений, связанных с применявшейся ранее оперативной техникой.

В результате проведенного лечения 30-дневная выживаемость составила — 94 %, а 5 — и 10-летняя — 75 и 50 % соответственно [3].

Медикаментозная терапия должна проводиться как до, так и после операции. Целью лечения должно быть строгий контроль артериального давления (систолическое давление до 120 мм рт. ст. Для пациентов с расслоением аорты — 110 мм рт. ст.). Чаще всего применяют блокаторы бета-адренорецепторов (бизопролол), которые замедляют развитие или прогрессирование расслоения аорты. Блокаторы рецепторов ангиотензина II является потенциально полезными, поскольку они приводят к TGF-beta-антагонизма. Современные клинические испытания демонстрируют высокую эффективность лозартана для профилактики развития аневризмы аорты у пациентов с СМ [7].

Клиническое течение заболевания.

В данной работе рассмотрен опыт хирургического лечения пациентов с СМ. У пациента с поражением грудного и брюшного отдела аорты на основе проведенного анализа непосредственных результатов, выявлена клиническая эффективность выполнения хирургического вмешательства. Клиническое обследование проводили на госпитальном этапе, включая анализ данных анамнеза, клинических и инструментальных методов исследования.

Данный клинический случай является иллюстрацией удачного хирургического лечения пациента возрастом 23 лет.

Пациент К. поступил на лечение в ОАП НЦССХ РАМН в возрасте 23 лет с жалобами на наличие пульсирующего образования в животе.

Анамнез заболевания: В 10 лет установлен Синдром Марфана (генетическое подтверждение, фенотипические проявления), рекомендаций не получено, АД не измерял, работал грузчиком. В течение 1 года отмечает наличие пульсирующего образования в животе. В сентябре 2013 года получал лечение по поводу ожога правой кисти и голени, тогда же впервые обследован (УЗИ брюшной полости), заподозрена аневризма брюшной аорты и при дообследовании (МСКТ-АГ) выявлена коарктация аорты и РА 3 типа с сформировавшейся аневризмой всей нисходящей аорты и обеих общих подвздошных артерий. Поступил на оперативное лечение.

Цифры артериального давления максимально 170/100, привычно 130/80. Характер течения артериальной гипертензии: до сентября 2013 года АД не измерял.

Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Активность активен. Конституционные особенности нормостеник.

Рост (см) = 187. Вес (кг) = 69,4. Индекс массы тела = 19,85. Строение тела неправильное деформации, характерные синдрому Марфана (сколиоз, арахнодактилия, миопия). Развитие подкожной клетчатки снижено. Поверхностные послеожоговые рубцы на правой кисти и голени.

Дыхательная система : Грудная клетка воронкообразная. Частота дыхательных движений 16 в мин. Дыхание жёсткое, проводится во все отделы. Хрипы нет. Данные перкуссии: ясный легочный звук. Сердечно-сосудистая система. Тоны сердца ясные, ритмичные. Шумы сердца: систолический по 2-ом м/р слева, в межлопаточном пространстве. ЧСС = 68 уд./мин. АД: на правой руке — 120/80 мм рт. ст., одинаково на обеих руках. Пульс удовлетворительного наполнения = 68 уд./мин., пульсация БЦА отчетливая, симметричная, артерий н/к ослаблена, сохранена на всех уровнях. Аппетит не нарушен. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Живот мягкий, в области мезогастрия определяется объемное пульсирующее образование плотно-эластической консистенции d около 8 см, безболезненное при пальпации. Стул регулярный. Мочеотделение свободное, безболезненное

ЭКГ: ЭКГ (13.03.2014): Ритм сердца синусовый. Частота сердцебиений в минуту=50. Положение электрической оси сердца: нормальное.

Длина интервала: PQ=0,16 сек. QRS=0,09 сек. QRST=0,4 сек. Блокада пнпГ. Гипертрофия миокарда ЛЖ.

КТ, Ядерн.диагн.: МРТ ГМ (04.03.2014):

МСКТ-АГ (14.10.2013): восходящая и дуга аорты без особенностей, d восходящей аорты 36, дуги — 34 — 26 мм; на 15 мм дистальнее устья левой подключичной артерии — коарктация аорты с сужением просвета аорты на 25 %, дистальнее — расслоение аорты до бифуркации аорты, пристеночные тромбы в ложном просвете аневризма аорты на всем протяжении с переходом на обе ОПА, максимальный диаметр аневризмы 80 мм, ЧС и ВБА отходят от истинного просвета, обе почечные артерии от ложного просвета.

text-align:center;line-height:normal»>

text-align:center;line-height:normal»> Рисунок 2. КТ — АГ аорты А) Срединная (сагиттальная) проекция

text-align:center;line-height:normal»>

text-align:center;line-height:normal»> Рисунок 3. КТ — АГ аорты Б) Фронтальная проекция

Учитывая прогрессирование течения заболевания, высокий риск осложнений, связанных с артериальной гипертензией, характер поражения нисходящей аорты, ее диаметр, было принято решение о проведении хирургического вмешательства резекции аневризмы грудной и брюшной аорты с протезированием

Диагноз до операции.

Синдром Марфана: коарктация аорты, неполная форма. Расслаивающая аневризма аорты 3 типа с отхождением почечных артерий от ложного просвета. Аневризма инфраренального отдела аорты и левой общей подвздошной артерии.

Название операции: Резекция расслаивающей аневризмы аорты в грудном и брюшном отделах с бифуркационным протезированием тканым эксплантатом 22—11 мм с пластикой висцеральных и почечных артерий, реконструкцией критических межреберных и поясничных артерий, в условиях ИК.

text-align:center;line-height:normal»>

text-align:center;line-height:normal»> Рисунок 4. Доступ к аневризме был выполнен с помощью торакофренолюмботомии. Послойно рассечены мягкие ткани до забрюшинного пространства и выделены подвздошные артерии

text-align:center;line-height:normal»>

text-align:center;line-height:normal»> Рисунок 5. Спротезированный участок грудного и брюшного отдела аорты тканевым эксплантатом. Спротезированы подвздошные артерии. Почечные и висцеральные артерии имплантированы в протез

К концу первых суток после операции больной в удовлетворительном состоянии был переведен из ОРИТ в палату отделения.

На 10 сутки после операции состояние пациента удовлетворительное. Дыхание жесткое проводится во все отделы легкого, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. Артериальное давление 130/90 мм рт. ст. ЧСС 78 уд./мин. Печень не увеличена.

Ранний послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением. Медикаментозная терапия: анальгетики, антибиотики, НПВП.

В описанном нами случае причиной грудной и брюшной аневризмы аорты стали несколько факторов: генетическая предрасположенность, связанная с Синдромом Марфана, недостаточные терапевтические рекомендаций по лечению СМ.

Показанием к операции явилась выраженная артериальная гипертензия рефрактерная к лекарственной терапии (среднее систолическое АД составляло более 160 мм рт. ст., при возрастной норме до 120 мм рт. ст.).

Также показанием к хирургическому лечению стало диаметр аорты 80 мм.

В настоящее время хирургическим методом лечения торакоабдоменнальных аневризм в случаях пациентов с СМ является протезирование пораженных участков аорты (протезирование аорты тканевым эксплантатом).

Нами был описан случай радикального хирургического лечения 23-летнего пациента с гипоплазией всей нисходящей грудной аорты, которая была выполнена с хорошими непосредственными результатами.

Синдром Марфана на сегодняшний день остается тяжелым генетическим заболеванием, и является трудно диагностируемым. Благодаря хирургическому лечению таких пациентов останавливается рост аорты и ее расслоение. Результатом таких вмешательств сказывается на общем улучшение состояния пациента, снижается артериальное давление (до 170/100 после 130/80) тем самым облегчая нагрузку сердца. Также уменьшается диаметр аорты (до 8 см после 2,5—3 см). Не стоит забывать, что СМ — это заболевания которое остается зависимым от хирургии, так как не какие инноваций в лечение сосудистых заболеваниях на данный момент не способны вылечить симптомы этого синдрома (дилатация аорты, дефекты клапанов сердца).

В завершение данной работы следует отметить следующее. Несмотря на то что СМ представляет собой очень серьезную патологию и прогноз при наличии такого грозного проявления заболевания, как аневризма восходящей аорты, казалось бы, должен быть неблагоприятным, современные хирургические и терапевтические методы и схемы лечения позволили пролонгировать среднюю продолжительность жизни пациентов с СМ с 48 до 61—72 лет.